Un ensayo de fase II de cabozantinib para el tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides (DTC) refractario al yodo radioactivo (RAI) en el entorno de primera línea

Criterios de inclusión:

• El sujeto tiene un diagnóstico histológico o citológico de un tumor DTC (incluido el cáncer de tiroides pobremente diferenciado pero no el cáncer de tiroides anaplásico) que es metastásico o irresecable y cumple con los siguientes criterios: a. Los sujetos deben tener una enfermedad progresiva según lo definido por los criterios RECIST 1.1 al comparar las exploraciones iniciales con las obtenidas en los 14 meses anteriores Y b. El sujeto debe tener una enfermedad refractaria RAI basada en al menos uno de los siguientes: i. Dosis previa de RAI superior a 600 mCi ii. Progresión de la enfermedad dentro de los 18 meses siguientes a una dosis de 100 mCi iii. Presencia de lesiones diana definidas por los criterios RECIST modificados que no incorporan RAI.
• El sujeto ha tenido una evaluación de todos los sitios conocidos de la enfermedad, por ejemplo, mediante tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN), gammagrafía ósea, según corresponda, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib
• El sujeto tiene 18 años el día del consentimiento.
• El sujeto tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• El sujeto tiene la función del órgano y la médula y los valores de laboratorio de la siguiente manera dentro de los 4 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib: a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 1500/mm3 sin soporte de factor estimulante de colonias b. Plaquetas 100.000/mm3 c. Hemoglobina 9 g/dL d. Bilirrubina 1,5 el límite superior de lo normal (LSN). Para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina 3,0 mg/dL e. Albúmina sérica 2,0 g/dl f. Creatinina sérica 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) 50 ml/Página 9 de 16 min. Para la estimación del aclaramiento de creatinina, se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault: Hombre: CrCl(mL/min) = (140 - edad) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72) Mujer: Multiplique el resultado anterior por 0,85 g. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) 3,0 ULN h. Lipasa 2,0 veces el límite superior de lo normal y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis i. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) 1 j. Fósforo, calcio, magnesio y potasio séricos LLN
• El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
• Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el transcurso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si es oral. También se utilizan anticonceptivos. Todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección. Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas. La posmenopausia se define como la amenorrea de 12 meses consecutivos. Nota: las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra razón reversible.
• Una muestra de tumor archivada está disponible para su recolección.

Criterio de exclusión:

• El sujeto ha recibido quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación), agentes biológicos (p. ej., citoquinas o anticuerpos) o cualquier otra terapia sistémica contra el cáncer (incluidos los inhibidores de multiquinasa).
• Tratamiento previo con cabozantinib
• El sujeto ha recibido radioterapia: a. a la cavidad torácica, el abdomen o la pelvis dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio que tiene complicaciones en curso o no se ha recuperado ni cicatrizado por completo (se permiten cambios en la TC relacionados con el tratamiento de radiación que no sean clínicamente significativos). b. metástasis ósea o cerebral dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio c. a cualquier otro sitio dentro de los 28 días de la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto ha recibido tratamiento con radionúclidos dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto no se ha recuperado al valor inicial o al Grado 1 de CTCAE de la toxicidad debida a todas las terapias anteriores, excepto la alopecia y otros eventos adversos clínicamente no significativos (p. albúmina).
• El sujeto tiene un tumor cerebral primario.
• El sujeto tiene metástasis cerebrales activas o enfermedad epidural que no han sido tratados con radioterapia (Nota: Sujetos con metástasis cerebrales previamente tratados con radiación total del cerebro o radiocirugía o sujetos con enfermedad epidural previamente tratados con radiación o cirugía que son asintomáticos y no requieren tratamiento con esteroides durante al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio son elegibles. Se permite la resección neuroquirúrgica de metástasis cerebrales o la biopsia cerebral si se completan al menos 2 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio. (Se requieren imágenes cerebrales de referencia con tomografías computarizadas o resonancias magnéticas con contraste para sujetos con metástasis cerebrales conocidas para confirmar la elegibilidad).
• El sujeto tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) de 1,3 del ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto requiere tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con warfarina, heparina, trombina o inhibidores del factor Xa, o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permiten dosis bajas de aspirina (81 mg/día), warfarina en dosis bajas (1 mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica.
• El sujeto requiere un tratamiento concomitante crónico con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan).
• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes: a. sangrado gastrointestinal clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio b. hemoptisis de 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de glóbulos rojos en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio c. cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesiones pulmonares cavitadas
• El sujeto tiene un tumor en contacto con, invadiendo o recubriendo cualquier vaso sanguíneo principal
• El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib.
• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones: a. Trastornos cardiovasculares incluyendo i. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC): Clase III (moderada) o Clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección ii. Hipertensión no controlada concurrente definida como PA sistólica sostenida de 140 mm Hg o diastólica de 90 mm Hg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio iii. Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito iv.

Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: angina de pecho inestable arritmias cardíacas clínicamente significativas accidente cerebrovascular (incluido AIT u otro evento isquémico) infarto de miocardio evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (Nota: sujetos con un filtro venoso (p. filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio) b. Trastornos gastrointestinales, en particular aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, incluidos: i. Cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio Tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa gastrointestinal Enfermedad ulcerosa péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o síndrome de malabsorción de apendicitis ii. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: fístula abdominal perforación gastrointestinal obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica absceso intraabdominal. Nota: la resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso se produjo más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. C. Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo PEG dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio d. Otros trastornos clínicamente significativos como: i. infección activa que requiera tratamiento sistémico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio ii. herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio iii. antecedentes de trasplante de órganos iv. hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio versus antecedentes de cirugía mayor de la siguiente manera: (1) Cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o dentro de los 6 meses de la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones de la herida (2) Cirugía menor dentro de 1 mes de la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones de cicatrización de la herida o dentro de los 3 meses de la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones de la herida Además completa la cicatrización de heridas de una cirugía previa debe confirmarse al menos 28 días antes de la primera dosis de cabozantinib independientemente del tiempo transcurrido desde la cirugía

• El sujeto no puede tragar tabletas.
• El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) de 500 ms dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización. . Nota: si se determina que el QTcF inicial es de 500 ms, se deben realizar dos EKG adicionales separados por al menos 3 minutos. Si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es de 500 ms, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido.
• El sujeto está embarazada o amamantando.
• El sujeto tiene una alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación del tratamiento del estudio. 21 El sujeto no puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador o la persona designada.