Uno studio di fase II di Cabozantinib per il trattamento del carcinoma tiroideo differenziato (DTC) refrattario allo iodio radioattivo (RAI) nel setting di prima linea

Criterio di inclusione:

• - Il soggetto ha una diagnosi istologica o citologica di un tumore DTC (incluso carcinoma tiroideo scarsamente differenziato ma non carcinoma tiroideo anaplastico) che è metastatico o non resecabile e soddisfa i seguenti criteri: a. I soggetti devono avere una malattia progressiva come definito dai criteri RECIST 1.1 quando si confrontano le scansioni al basale con quelle ottenute nei 14 mesi precedenti E b. Il soggetto deve avere una malattia refrattaria alla RAI basata su almeno uno dei seguenti: i. Dose precedente di RAI superiore a 600 mCi ii. Progressione della malattia entro 18 mesi dopo una dose di 100 mCi iii. Presenza di lesioni bersaglio come definito dai criteri RECIST modificati che non accettano RAI.
• Il soggetto ha avuto una valutazione di tutti i siti noti della malattia, ad es. mediante tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI), scintigrafia ossea, se del caso, entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib
• Il soggetto ha 18 anni il giorno del consenso.
• Il soggetto ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.
• Il soggetto ha la funzione degli organi e del midollo e i valori di laboratorio come segue entro 4 giorni prima della prima dose di cabozantinib: a. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) 1500/mm3 senza supporto del fattore stimolante le colonie b. Piastrine 100.000/mm3 c. Emoglobina 9 g/dL d.Bilirubina 1,5 il limite superiore della norma (ULN). Per i soggetti con malattia di Gilbert nota, bilirubina 3,0 mg/dL e. Albumina sierica 2,0 g/dl f. Creatinina sierica 1,5 ULN o clearance della creatinina (CrCl) 50 mL/Pagina 9 di 16 min. Per la stima della clearance della creatinina, deve essere utilizzata l'equazione di Cockcroft e Gault: Uomini: CrCl(mL/min) = (140 - età) × peso (kg) / (creatinina sierica × 72) Donne: moltiplicare sopra il risultato per 0,85 g. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) 3,0 ULN h. Lipasi 2,0 volte il limite superiore del normale e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite i. Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) 1 j. Fosforo sierico, calcio, magnesio e potassio LLN
• Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e ha firmato il documento di consenso informato.
• I soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se orale vengono utilizzati anche contraccettivi. Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening. Le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa. La postmenopausa è definita come amenorrea 12 mesi consecutivi. Nota: le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica o qualsiasi altro motivo reversibile.
• Un campione di tumore archiviato è disponibile per la raccolta.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto ha ricevuto chemioterapia citotossica (inclusa chemioterapia citotossica sperimentale), agenti biologici (ad es. citochine o anticorpi) o qualsiasi altra terapia sistemica antitumorale (inclusi inibitori multi-chinasi).
• Precedente trattamento con cabozantinib
• Il soggetto ha ricevuto radioterapia: a. alla cavità toracica, all'addome o alla pelvi entro 3 mesi dalla prima dose del trattamento in studio che presenta complicazioni in corso o senza completo recupero e guarigione (sono consentite modifiche della TC correlate al trattamento con radiazioni che non sono clinicamente significative). B. a metastasi ossee o cerebrali entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio c. in qualsiasi altro centro(i) entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha ricevuto un trattamento con radionuclidi entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il soggetto non si è ripreso al basale o al grado 1 CTCAE dalla tossicità dovuta a tutte le terapie precedenti, ad eccezione dell'alopecia e di altri eventi avversi non clinicamente significativi (ad es. albumina).
• Il soggetto ha un tumore cerebrale primario.
• Il soggetto ha metastasi cerebrali attive o malattia epidurale che non sono stati trattati con radioterapia (Nota: soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattati con radiazione dell'intero cervello o radiochirurgia o soggetti con malattia epidurale precedentemente trattati con radiazioni o chirurgia che sono asintomatici e non richiedono trattamento con steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio sono ammissibili. La resezione neurochirurgica delle metastasi cerebrali o la biopsia cerebrale è consentita se completata almeno 2 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. (Per confermare l'idoneità è necessario l'imaging cerebrale di base con scansioni TC o MRI con mezzo di contrasto per soggetti con metastasi cerebrali note).
• - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/International Normalized Ratio (INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) pari a 1,3 l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina, inibitori della trombina o del Fattore Xa, o agenti antipiastrinici (es. clopidogrel). Sono consentiti l'aspirina a basso dosaggio (81 mg/giorno), il warfarin a basso dosaggio (1 mg/giorno) e l'eparina profilattica a basso peso molecolare (LMWH).
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante cronico di forti induttori del CYP3A4 (ad es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erba di San Giovanni).
• Il soggetto ha sperimentato una delle seguenti condizioni: a. sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio b. emottisi di 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio c. qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti
• Il soggetto ha un tumore in contatto, che invade o riveste uno qualsiasi dei principali vasi sanguigni
• - Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib.
• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente non controllata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni: a. Patologie cardiovascolari tra cui i. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): Classe III (moderata) o Classe IV (grave) della New York Heart Association (NYHA) al momento dello screening ii. Ipertensione concomitante non controllata definita come PA sostenuta 140 mm Hg sistolica o 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio iii. Qualsiasi storia di sindrome congenita del QT lungo iv.

Qualsiasi delle seguenti condizioni entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio: angina pectoris instabile aritmie cardiache clinicamente significative ictus (incluso TIA o altro evento ischemico) infarto del miocardio evento tromboembolico che richiede terapia anticoagulante (Nota: soggetti con filtro venoso (ad es. filtro della vena cava) non sono eleggibili per questo studio) b. Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui: i. Qualsiasi delle seguenti condizioni entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio tumore/metastasi intra-addominali che invadono la mucosa gastrointestinale ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohns), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o sindrome da malassorbimento di appendicite ii. Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio: fistola addominale perforazione gastrointestinale ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico ascesso intra-addominale. Nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. C. Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole incluso il posizionamento del tubo PEG entro 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio d. Altri disturbi clinicamente significativi come: i. infezione attiva che richieda un trattamento sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio ii. ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio iii. storia di trapianto d'organo iv. concomitante ipotiroidismo non compensato o disfunzione tiroidea entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio v. anamnesi di intervento chirurgico maggiore come segue: (1) Intervento chirurgico maggiore entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se non ci sono state complicanze nella guarigione della ferita o entro 6 mesi della prima dose di cabozantinib se ci sono state complicanze della ferita (2) Chirurgia minore entro 1 mese dalla prima dose di cabozantinib se non ci sono state complicanze di guarigione della ferita o entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se ci sono state complicanze della ferita Inoltre completare la guarigione della ferita da un precedente intervento chirurgico deve essere confermata almeno 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib, indipendentemente dal tempo trascorso dall'intervento chirurgico

• Il soggetto non è in grado di deglutire le compresse
• Il soggetto ha un intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) 500 ms entro 28 giorni prima della randomizzazione. . Nota: se il QTcF iniziale risulta essere di 500 ms, devono essere eseguiti due ulteriori ECG separati da almeno 3 minuti. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è di 500 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a tale riguardo
• Il soggetto è in stato di gravidanza o allattamento.
• - Il soggetto presenta un'allergia o un'ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti della formulazione del trattamento in studio. 21. Il soggetto non è in grado o non vuole rispettare il protocollo dello studio o collaborare pienamente con lo sperimentatore o il designato.