Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, multicentrická studie bezpečnosti a účinnosti podávání rhHNS prostřednictvím IDDD u pediatrických pacientů s časnou fází onemocnění MPS IIIA
19. května 2021 aktualizováno: Shire
Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, multicentrická, fáze IIb studie bezpečnosti a účinnosti podávání rhHNS (rekombinantní lidská heparan N sulfatáza) prostřednictvím intratekálního zařízení pro podávání léků u pediatrických pacientů s ranou mukopolysacharidózou onemocnění typu IIIA
Sanfilippo syndrom typu A nebo mukopolysacharidóza (MPS) IIIA je vzácné lysozomální střádavé onemocnění způsobené nedostatkem enzymu heparan N-sulfatázy (sulfamidázy). V nepřítomnosti tohoto enzymu dochází k akumulaci glykosaminoglykanu, heparansulfátu, což má za následek progresivní neurodegeneraci. Příznaky jsou obvykle poprvé zaznamenány v 1. nebo 2. roce života, i když definitivní diagnóza je často opožděná, s průměrným věkem diagnózy 4,5 roku. Onemocnění je charakterizováno zpočátku vývojovým opožděním, následovaným neurologickou vývojovou zástavou, poté regresí. Tyto vývojové deficity jsou obvykle spojeny se závažnými poruchami chování. Pacienti mají významně zkrácenou délku života, jen málokdo přežije 2. nebo 3. dekádu.
Účelem této studie je vyhodnotit bezpečnost a účinnost rekombinantní lidské heparan-N-sulfatázy (rhHNS) u pediatrických pacientů s ranou fází mukopolysacharidózy typu III A onemocnění.
Přehled studie
Postavení
Dokončeno
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
V současnosti nejsou schváleny žádné účinné, chorobu modifikující terapie jako léčba této devastující a invalidizující choroby.
Shire Human Genetic Therapies (Shire HGT) vyvíjí rekombinantní lidskou heparan-N-sulfatázu (rhHNS) pro enzymovou substituční terapii (ERT) pro pacienty s MPS IIIA. rhHNS je podáván do mozkomíšního moku (CSF) prostřednictvím chirurgicky implantovaného intratekálního lékového transportního zařízení (IDDD), protože při intravenózním podání (IV) neprochází hematoencefalickou bariérou (BBB).
Tato studie vyhodnotí účinek 48týdenní léčby rhHNS na klinický průběh MPS IIIA s použitím kognitivních funkcí jako primárního měřítka výsledku. Studie vyhodnotí 2 dávkovací režimy rhHNS podávané prostřednictvím IDDD ve srovnání s kontrolní skupinou bez léčby. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1:1 do jedné z léčebných skupin nebo do skupiny bez léčby. Léčba bude podávána otevřeným způsobem. Profil bezpečnosti a snášenlivosti rhHNS bude v této studii nadále hodnocen.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
21
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Buenos Aires, Argentina
- Hospital Universitario Austral A Unidad de Investigacion
-
-
-
-
Paris
-
Le Kremlin-Bicêtre, Paris, Francie, 94270
- CHU Bicetre
-
-
-
-
-
Amsterdam, Holandsko, 22660
- Academisch Medisch Centrum
-
-
-
-
-
Monza, Itálie
- U.O.S Malattie Metaboliche Rare Clinical Pediatrica
-
-
-
-
-
Hamburg, Německo, 20246
- Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf
-
-
-
-
-
London, Spojené království, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital
-
-
-
-
California
-
Torrance, California, Spojené státy, 90502
- Los Angeles Biomedical Research
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Spojené státy, 55455
- University of Minnesota Department of Pediatrics
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Spojené státy, 27514
- University of North Carolina
-
-
-
-
-
Barcelona, Španělsko, 08035
- Hospital Vall d'Hebron
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
1 rok až 4 roky (Dítě)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
Každý pacient musí splňovat následující kritéria, aby mohl být zařazen do této studie.
- Zdokumentovaná diagnóza MPS IIIA
- Věk ≥12 měsíců a ≤48 měsíců
- Pacient má skóre DQ ≥ 60 %
- Pacient je podle názoru zkoušejícího lékařsky stabilní a je schopen vyhovět požadavkům protokolu, včetně cestování, hodnocení a operace IDDD, aniž by to zbytečně zatěžovalo rodinu pacienta/pacienta.
- Rodiče pacienta nebo zákonně zmocnění zástupci musí dobrovolně podepsat a datovat formulář informovaného souhlasu schválený nezávislou etickou komisí poté, co byly všechny relevantní aspekty studie vysvětleny a prodiskutovány s rodiči pacienta nebo právně. zplnomocněný zástupce (zástupci). Před zahájením jakýchkoli studijních postupů je nutné získat souhlas rodiče (rodičů) pacienta nebo jeho zákonného zástupce (zástupců).
Kritéria vyloučení:
Pacienti, kteří splňují kterékoli z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni.
- Přítomnost významného poškození CNS nesouvisejícího s MPS IIIA nebo poruch chování, které by zmařily vědeckou integritu nebo interpretaci hodnocení studie, jak určil zkoušející.
- Přítomnost alespoň jedné mutace S298P v SGSH související s oslabeným onemocněním NEBO existuje dokumentace mutace S298P u sourozence postiženého MPS IIIA za předpokladu, že je získán souhlas rodičů s použitím těchto informací.
- Přítomnost relativně oslabeného onemocnění MPS IIIA u staršího sourozence, definovaného jako zachování jakékoli řeči po dosažení věku 10 let.
- Zrakové nebo sluchové postižení dostatečné, podle klinického úsudku zkoušejícího, k vyloučení spolupráce s neurovývojovým testováním. Používání sluchadel je povoleno.
- Podle názoru zkoušejícího je pacient posouzen jako pacient s nepřijatelně vysokým rizikem anestezie v důsledku ohrožení dýchacích cest, přecitlivělosti na léky nebo jiných stavů (jako je neuroleptický maligní syndrom, maligní hypertermie nebo jiné obavy související s anestezií).
- Pacient má v anamnéze špatně kontrolovanou záchvatovou poruchu.
- Pacient v současné době užívá psychofarmaka nebo jiné léky, které by podle názoru vyšetřovatele pravděpodobně podstatně zkreslily výsledky testů.
- Pacient má v anamnéze poruchu krvácivosti nebo není schopen abstinovat od léků, které ho podle názoru zkoušejícího vystavují riziku krvácení po operaci nebo LP.
- Pacient se účastnil klinického hodnocení jiného hodnoceného léčivého přípravku během 30 dnů před zahájením studie (nebo během 5 poločasů eliminace hodnoceného přípravku) nebo je aktuálně zařazen do jiné studie, která zahrnuje hodnocený lék nebo zařízení. POZNÁMKA: Výživové doplňky, včetně genisteinu, jsou povoleny, pokud jsou užívány nebo podávány mimo rámec formálního vyšetřování.
- Pacient podstoupil transplantaci krvetvorných buněk nebo kostní dřeně nebo genovou terapii.
- Pacient má stav, který je kontraindikován, jak je popsáno v SOPH-A-PORT Mini S-IDDD
- Rodiče pacienta nebo jeho zákonní zástupci nejsou schopni porozumět povaze, rozsahu a možným důsledkům studie nebo nesouhlasí/nesouhlasí s dodržováním protokolem definovaného harmonogramu hodnocení.
- Pacient není schopen dodržet protokol (např. má klinicky relevantní zdravotní stav, který ztěžuje provádění protokolu, je nestabilní sociální situace nebo je jinak nepravděpodobné, že by studii dokončil) nebo je podle názoru zkoušejícího jinak nevhodný pro studie.
- Pacient má jakoukoli položku (rovnátka, tetování atd.), která by pacienta vylučovala z možnosti podstoupit magnetickou rezonanci podle místních institucionálních zásad, nebo se pacient nachází v jakékoli jiné situaci, která by pacienta vylučovala z podstoupení jakéhokoli jiného postupu vyžadovaného v tomto studie.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: 45 mg Q2W
rhHNS 45 mg podávaný intratekálně Q2W (jednou za 2 týdny, tj. každých 14 dní), po dobu 48 týdnů prostřednictvím chirurgicky implantovaného IDDD (nebo LP)
|
Rekombinantní lidská heparan N-sulfatáza [rhHNS]
|
|
Aktivní komparátor: 45 mg Q4W
rhHNS 45 mg podávaný intratekálně Q4W (jednou za 4 týdny, tj. každých 28 dní), po dobu 48 týdnů prostřednictvím chirurgicky implantovaného IDDD (nebo LP)
|
Rekombinantní lidská heparan N-sulfatáza [rhHNS]
|
|
Komparátor placeba: Placebo
Srovnávací skupina nebude léčena rhHNS.
|
Rekombinantní lidská heparan N-sulfatáza [rhHNS]
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků s celkovou odezvou pomocí Bayleyových škál hodnocení vývoje kojenců – třetí vydání (BSID-III)
Časové okno: Výchozí stav (0. týden) až do 48. týdne
|
BSID--III je série měření k posouzení motorického (jemného a hrubého), jazyka (receptivního a expresivního) a kognitivního vývoje kojenců a batolat a skládá se z řady vývojových herních úkolů.
Vývojový kvocient (DQ) je prostředek k vyjádření neurovývojového/kognitivního zpoždění, které bylo vypočteno jako poměr a vyjádřeno jako procento pomocí skóre ekvivalentního věku děleného věkem při testování ([věkové ekvivalentní skóre/chronologický věk] × 100 rozsah: 0, 100).
Skóre BSID--III DQ je založeno na kognitivní doméně.
Kladná hodnota znamená zlepšení zdraví a kognitivních funkcí.
Celková odpověď byla maximální pokles DQ o 10 bodů nebo méně během 48 týdnů.
Počet účastníků s celkovou odezvou byl uveden zde.
|
Výchozí stav (0. týden) až do 48. týdne
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků se závažnými nežádoucími příhodami (SAE)
Časové okno: Výchozí stav (týden 0) až týden 52
|
Nežádoucí příhoda (AE) byla jakákoli škodlivá, patologická nebo nezamýšlená změna anatomické, fyziologické nebo metabolické funkce, jak je indikováno fyzickými příznaky, symptomy nebo laboratorními změnami vyskytujícími se v kterékoli fázi klinické studie, ať už jsou považovány za související s hodnoceným produktem či nikoli. .
To zahrnovalo exacerbaci již existujícího stavu.
Závažná nežádoucí příhoda (SAE) byla AE, která měla za následek některý z následujících výsledků nebo byla považována za významnou z jakéhokoli jiného důvodu: smrt; počáteční nebo prodloužená hospitalizace v nemocnici; život ohrožující zážitek (bezprostřední riziko úmrtí); přetrvávající nebo významná invalidita/neschopnost; vrozená anomálie.
|
Výchozí stav (týden 0) až týden 52
|
|
Počet účastníků s nežádoucími účinky vznikajícími při léčbě (TEAE)
Časové okno: Výchozí stav (týden 0) až týden 52
|
Nežádoucí příhoda (AE) byla jakákoli škodlivá, patologická nebo nezamýšlená změna anatomické, fyziologické nebo metabolické funkce, jak je indikováno fyzickými příznaky, symptomy nebo laboratorními změnami vyskytujícími se v kterékoli fázi klinické studie, ať už jsou považovány za související s hodnoceným produktem či nikoli. .
To zahrnovalo exacerbaci již existujícího stavu.
TEAE byly definovány jako AE vyskytující se v době nebo po době první implantace IDDD nebo LP procedury do konce studie (EOS) návštěvy (+30 dní).
|
Výchozí stav (týden 0) až týden 52
|
|
Počet účastníků s pozitivní anti-rekombinantní protilátkou proti lidské heparan-N-sulfatáze (rhHNS) v séru v týdnu 48
Časové okno: Výchozí stav (0. týden) až do 48. týdne
|
Účastník byl považován za pozitivního, pokud měl během studie alespoň 1 pozitivní výsledek.
Jakmile účastník hlásil pozitivní protilátky, byl po zbytek studie považován za pozitivní.
|
Výchozí stav (0. týden) až do 48. týdne
|
|
Změna oproti výchozímu stavu ve škálách adaptivního chování Vineland Druhé vydání (VABS-II) Skóre vývojového kvocientu (DQ) ve 48. týdnu
Časové okno: Výchozí stav (týden 0), týden 48
|
Test VABS-II měří adaptivní chování, včetně schopnosti vyrovnat se se změnami prostředí, naučit se nové každodenní dovednosti a prokázat nezávislost.
DQ je prostředek k vyjádření neurovývojového/kognitivního zpoždění.
DQ bylo vypočteno jako poměr a vyjádřeno jako procento pomocí věkově ekvivalentního skóre děleného věkem při testování ([věkové ekvivalentní skóre/chronologický věk] × 100; rozmezí 0, 100).
Celkové skóre DQ se vypočítá z průměrného skóre ekvivalentního věku získaného zprůměrováním skóre ekvivalentního věku pro všechny subdomény kromě hrubých a jemných motorických dovedností.
Tento test měří následujících 5 klíčových domén: komunikace, dovednosti v každodenním životě, socializace, motorické dovednosti a kompozit adaptivního chování (složený z dalších 4 domén).
Kladná hodnota znamená zlepšení zdraví a kognitivních funkcí.
|
Výchozí stav (týden 0), týden 48
|
|
Změna vývojového kvocientu (DQ) oproti základnímu stavu pomocí Bayleyových škál hodnocení rozvoje kojenců třetí vydání (BSID-III) v týdnu 48
Časové okno: Výchozí stav (týden 0), týden 48
|
BSID--III je série měření k posouzení motorického (jemného a hrubého), jazyka (receptivního a expresivního) a kognitivního vývoje kojenců a batolat a skládá se z řady vývojových herních úkolů.
DQ je prostředek k vyjádření neurovývojového/kognitivního zpoždění, které bylo vypočteno jako poměr a vyjádřeno jako procento pomocí věkově ekvivalentního skóre děleného věkem při testování ([věkové ekvivalentní skóre/chronologický věk] × 100; rozsah: 0,100).
Skóre BSID--III DQ je založeno na kognitivní doméně.
Kladná hodnota znamená zlepšení zdraví a kognitivních funkcí.
|
Výchozí stav (týden 0), týden 48
|
|
Změna celkového objemu kortikální šedé hmoty od výchozí hodnoty ve 48. týdnu
Časové okno: Výchozí stav (týden 0), týden 48
|
Změna objemu šedé hmoty od výchozí hodnoty v týdnu 48 byla hodnocena zobrazením magnetickou rezonancí (MRI).
|
Výchozí stav (týden 0), týden 48
|
|
Změna od výchozí hodnoty v koncentraci glykosaminoglykanu (GAG) v mozkomíšním moku (CSF) ve 48. týdnu
Časové okno: Výchozí stav (týden 0), týden 48
|
Byla hlášena změna od výchozí hodnoty koncentrace GAG v CSF v týdnu 48.
|
Výchozí stav (týden 0), týden 48
|
|
Změna od výchozí hodnoty v koncentraci GAG v moči ve 48. týdnu
Časové okno: Výchozí stav (týden 0), týden 48
|
Koncentrace GAG v moči byla normalizována na hodnotu kreatininu v moči a uváděna jako miligram (mg) GAG na milimol (mmol) kreatininu.
|
Výchozí stav (týden 0), týden 48
|
|
Koncentrace rekombinantní lidské heparan-N-sulfatázy (rhHNS) v mozkomíšním moku (CSF)
Časové okno: Před dávkou, 4, 48 hodin v týdnu 0 a v týdnu 48
|
Koncentrace rhHNS v CSF byla hodnocena pomocí validované metody ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay).
|
Před dávkou, 4, 48 hodin v týdnu 0 a v týdnu 48
|
|
Maximální pozorovaná koncentrace léčiva (Cmax) rekombinantní lidské heparan-N-sulfatázy (rhHNS) v séru
Časové okno: Před podáním dávky, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h, 24 h a 48 h po dávce v týdnu 0 a v týdnu 48
|
Cmax rhHNS v séru byla hodnocena metodou ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) a metodou tandemové hmotnostní spektrometrie kapalinové chromatografie (LC-MS).
|
Před podáním dávky, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 12 h, 24 h a 48 h po dávce v týdnu 0 a v týdnu 48
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
26. února 2014
Primární dokončení (Aktuální)
1. června 2016
Dokončení studie (Aktuální)
1. června 2016
Termíny zápisu do studia
První předloženo
10. února 2014
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
10. února 2014
První zveřejněno (Odhad)
12. února 2014
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
8. června 2021
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
19. května 2021
Naposledy ověřeno
1. května 2021
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- HGT-SAN-093
- 2013-003450-24 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Ano
Popis plánu IPD
Takeda poskytuje přístup k deidentifikovaným údajům jednotlivých účastníků (IPD) pro způsobilé studie, aby pomohla kvalifikovaným výzkumníkům při řešení legitimních vědeckých cílů (závazek společnosti Takeda sdílet data je k dispozici na https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment= 5).
Tyto IPD budou poskytovány v bezpečném výzkumném prostředí po schválení žádosti o sdílení dat a za podmínek dohody o sdílení dat.
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
IPD ze způsobilých studií bude sdílena s kvalifikovanými výzkumníky podle kritérií a procesu popsaného na https://vivli.org/ourmember/takeda/.
V případě schválených žádostí bude výzkumníkům poskytnut přístup k anonymizovaným údajům (za účelem respektování soukromí pacientů v souladu s platnými zákony a předpisy) a k informacím nezbytným k řešení cílů výzkumu podle podmínek dohody o sdílení údajů.
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- Protokol studie
- Plán statistické analýzy (SAP)
- Formulář informovaného souhlasu (ICF)
- Zpráva o klinické studii (CSR)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .