Randomisert, kontrollert, åpen etikett, multisenter, sikkerhet og effektstudie av rhHNS-administrasjon via en IDDD hos pediatriske pasienter med MPS IIIA-sykdom i tidlig stadium
19. mai 2021 oppdatert av: Shire
En randomisert, kontrollert, åpen, multisenter, fase IIb-sikkerhets- og effektstudie av rhHNS (rekombinant human heparan N-sulfatase) administrering via en intratekal medikamentleveringsenhet hos pediatriske pasienter med mukopolysakkaridose type IIIA sykdom i tidlig stadium
Sanfilippo syndrom Type A, eller Mucopolysaccharidosis (MPS) IIIA, er en sjelden lysosomal lagringssykdom forårsaket av mangel på enzymet heparan N-sulfatase (sulfamidase). I fravær av dette enzymet er det en akkumulering av glykosaminoglykanet, heparansulfat, noe som resulterer i progressiv nevrodegenerasjon. Symptomer observeres vanligvis først i 1. eller 2. leveår, selv om endelig diagnose ofte er forsinket, med en gjennomsnittlig diagnosealder på 4,5 år. Sykdommen er preget av utviklingsforsinkelser i starten, etterfulgt av nevrologisk utviklingsstans, deretter regresjon. Disse utviklingssviktene er vanligvis assosiert med alvorlige atferdsforstyrrelser. Pasienter har en betydelig redusert levetid, med få som overlever utover 2. eller 3. tiår.
Hensikten med denne studien er å evaluere sikkerheten og effekten av rekombinant human heparan-N-sulfatase (rhHNS) hos pediatriske pasienter med tidlig stadium mukopolysakkaridose type III A sykdom.
Studieoversikt
Status
Fullført
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Ingen effektive, sykdomsmodifiserende terapier er for tiden godkjent som behandlinger for denne ødeleggende og invalidiserende sykdommen.
Shire Human Genetic Therapies (Shire HGT) utvikler en enzymerstatningsterapi (ERT) rekombinant human heparan-N-sulfatase (rhHNS) for pasienter med MPS IIIA. rhHNS blir administrert inn i cerebrospinalvæsken (CSF) via en kirurgisk implantert intratekal medikamentleveringsenhet (IDDD), fordi den når den administreres intravenøst (IV) ikke krysser blod-hjernebarrieren (BBB).
Denne studien vil evaluere effekten av 48 ukers rhHNS-behandling på det kliniske forløpet av MPS IIIA, ved å bruke kognitiv funksjon som primært resultatmål. Studien vil evaluere 2 doseringsregimer av rhHNS administrert via en IDDD sammenlignet med en kontrollgruppe uten behandling. Pasienter vil bli randomisert 1:1:1 til en av behandlingsgruppene eller ingen behandlingsgruppen. Behandlingen vil bli gitt på en åpen måte. Sikkerhets- og tolerabilitetsprofilen til rhHNS vil fortsette å bli evaluert i denne studien.
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
21
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Buenos Aires, Argentina
- Hospital Universitario Austral A Unidad de Investigacion
-
-
-
-
California
-
Torrance, California, Forente stater, 90502
- Los Angeles Biomedical Research
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Forente stater, 55455
- University of Minnesota Department of Pediatrics
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Forente stater, 27514
- University of North Carolina
-
-
-
-
Paris
-
Le Kremlin-Bicêtre, Paris, Frankrike, 94270
- Chu Bicetre
-
-
-
-
-
Monza, Italia
- U.O.S Malattie Metaboliche Rare Clinical Pediatrica
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 22660
- Academisch Medisch Centrum
-
-
-
-
-
Barcelona, Spania, 08035
- Hospital Vall d'hebrón
-
-
-
-
-
London, Storbritannia, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital
-
-
-
-
-
Hamburg, Tyskland, 20246
- Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
1 år til 4 år (Barn)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Hver pasient må oppfylle følgende kriterier for å bli registrert i denne studien.
- Dokumentert MPS IIIA diagnose
- Alder ≥12 måneder og ≤48 måneder
- Pasienten har en DQ-score ≥60 %
- Pasienten er medisinsk stabil, etter etterforskerens mening, og i stand til å imøtekomme protokollkravene, inkludert reise, vurderinger og IDDD-kirurgi, uten å legge en unødig belastning på pasienten/pasientens familie
- Pasientens forelder(e) eller lovlig autoriserte representant(er) må frivillig ha signert og datert et Independent Ethics Committee-godkjent informert samtykkeskjema etter at alle relevante aspekter ved studien er forklart og diskutert med pasientens forelder(e), eller lovlig. autoriserte representant(er). Samtykke fra pasientens forelder(e) eller juridisk autoriserte representant(er) må innhentes før oppstart av eventuelle studieprosedyrer.
Ekskluderingskriterier:
Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien.
- Tilstedeværelsen av betydelig ikke-MPS IIIA-relatert svekkelse av sentralnervesystemet eller atferdsforstyrrelser som vil forvirre den vitenskapelige integriteten eller tolkningen av studievurderinger, som bestemt av etterforskeren.
- Tilstedeværelsen av minst én S298P-mutasjon i SGSH, assosiert med svekket sykdom ELLER det er dokumentasjon på S298P-mutasjonen hos et søsken som er rammet av MPS IIIA, forutsatt at foreldrenes samtykke er innhentet for å bruke denne informasjonen.
- Tilstedeværelsen av relativt svekket MPS IIIA-sykdom hos et eldre søsken, definert som bevaring av enhver tale utover en alder av 10 år.
- Syns- eller hørselshemming tilstrekkelig, etter utforskerens kliniske vurdering, til å utelukke samarbeid med nevroutviklingstesting. Bruk av høreapparat er tillatt.
- Etter etterforskerens oppfatning vurderes pasienten til å ha en uakseptabel høy risiko for anestesi på grunn av luftveiskompromittering, overfølsomhet for legemidler eller andre tilstander (som malignt nevroleptikasyndrom, ondartet hypertermi eller andre anestesi-relaterte bekymringer).
- Pasienten har en historie med dårlig kontrollert anfallsforstyrrelse.
- Pasienten får for tiden psykotrope eller andre medisiner, som etter etterforskerens oppfatning sannsynligvis vil forvirre testresultatene vesentlig.
- Pasienten har en historie med blødningsforstyrrelser eller er ikke i stand til å avstå fra medisiner som, etter utforskerens oppfatning, setter dem i fare for blødning etter operasjon eller LP.
- Pasienten deltok i en klinisk utprøving av et annet undersøkelseslegemiddel, innen 30 dager før studien (eller innen 5 eliminasjonshalveringstider av undersøkelsesproduktet), eller er for tiden registrert i en annen studie som involverer et undersøkelsesmiddel eller utstyr. MERK: Kosttilskudd, inkludert genistein, er tillatt hvis de tas eller administreres utenfor konteksten av en formell undersøkelse.
- Pasienten har fått en hematopoetisk stamcelle- eller benmargstransplantasjon, eller genterapi.
- Pasienten har en tilstand som er kontraindisert som beskrevet i SOPH-A-PORT Mini S-IDDD
- Pasientens forelder(e) eller pasientens juridisk autoriserte representant(er) er ikke i stand til å forstå arten, omfanget og mulige konsekvenser av studien, eller godtar ikke å overholde den protokolldefinerte planen for vurderinger.
- Pasienten er ikke i stand til å overholde protokollen (f.eks. har en klinisk relevant medisinsk tilstand som gjør implementeringen av protokollen vanskelig, ustabil sosial situasjon eller på annen måte usannsynlig å fullføre studien) eller er, etter etterforskerens mening, ellers uegnet for studien.
- Pasienten har en gjenstand (bøyler, tatoveringer osv.) som vil utelukke pasienten fra å kunne gjennomgå MR i henhold til lokale institusjonelle retningslinjer, eller pasienten har en annen situasjon som vil utelukke pasienten fra å gjennomgå andre prosedyrer som kreves i denne studere.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: 45 mg Q2W
rhHNS 45 mg administrert intratekalt Q2W (en gang hver 2. uke dvs. hver 14. dag), i 48 uker via den kirurgisk implanterte IDDD (eller LP)
|
Rekombinant human heparan N-sulfatase [rhHNS]
|
|
Aktiv komparator: 45 mg Q4W
rhHNS 45 mg administrert intratekalt Q4W (en gang hver 4. uke dvs. hver 28. dag), i 48 uker via den kirurgisk implanterte IDDD (eller LP)
|
Rekombinant human heparan N-sulfatase [rhHNS]
|
|
Placebo komparator: Placebo
Komparatorgruppen vil ikke motta behandling med rhHNS.
|
Rekombinant human heparan N-sulfatase [rhHNS]
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med samlet respons ved bruk av Bayley Scales of Infant Development Assessment, tredje utgave (BSID-III)
Tidsramme: Grunnlinje (uke 0) til uke 48
|
BSID--III er en serie målinger for å vurdere motorisk (fin og grov), språklig (reseptiv og ekspressiv) og kognitiv utvikling hos spedbarn og småbarn og består av en rekke utviklingsmessige lekeoppgaver.
Utviklingskvotienten (DQ) er et middel for å uttrykke en nevroutviklings/kognitiv forsinkelse som ble beregnet som et forhold og uttrykt som en prosentandel ved bruk av aldersekvivalent poengsum delt på alderen ved testing ([aldersekvivalent poengsum/kronologisk alder] × 100 ; område: 0, 100).
BSID--III DQ-poengsummen er basert på det kognitive domenet.
En positiv verdi indikerer forbedring i helse og kognisjon.
Samlet respons var den maksimale nedgangen i DQ på 10 poeng eller mindre over 48 uker.
Antall deltakere med den samlede responsen ble rapportert her.
|
Grunnlinje (uke 0) til uke 48
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med alvorlige uønskede hendelser (SAE)
Tidsramme: Baseline (uke 0) opp til uke 52
|
En uønsket hendelse (AE) var enhver skadelig, patologisk eller utilsiktet endring i anatomisk, fysiologisk eller metabolsk funksjon som indikert av fysiske tegn, symptomer eller laboratorieendringer som forekommer i en hvilken som helst fase av en klinisk studie, uansett om den anses som produktrelatert eller ikke. .
Dette inkluderte en forverring av en allerede eksisterende tilstand.
En alvorlig uønsket hendelse (SAE) var en AE som resulterte i ett av følgende utfall eller ansett som signifikant av andre grunner: død; første eller langvarig sykehusinnleggelse; livstruende opplevelse (umiddelbar risiko for å dø); vedvarende eller betydelig funksjonshemming/uførhet; medfødt anomali.
|
Baseline (uke 0) opp til uke 52
|
|
Antall deltakere med behandling Emergent Adverse Events (TEAEs)
Tidsramme: Baseline (uke 0) opp til uke 52
|
En uønsket hendelse (AE) var enhver skadelig, patologisk eller utilsiktet endring i anatomisk, fysiologisk eller metabolsk funksjon som indikert av fysiske tegn, symptomer eller laboratorieendringer som forekommer i en hvilken som helst fase av en klinisk studie, uansett om den anses som produktrelatert eller ikke. .
Dette inkluderte en forverring av en allerede eksisterende tilstand.
TEAE ble definert som AE som oppstod på eller etter tidspunktet for første IDDD-implantasjon eller LP-prosedyre til slutten av studiebesøket (EOS) (+30 dager).
|
Baseline (uke 0) opp til uke 52
|
|
Antall deltakere med positivt anti-rekombinant humant heparan-N-sulfatase (rhHNS) antistoff i serum ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje (uke 0) til uke 48
|
En deltaker ble ansett som positiv hvis de hadde minst 1 positivt resultat i løpet av studien.
Når en deltaker rapporterte antistoffpositive, ble de ansett som positive for resten av studien.
|
Grunnlinje (uke 0) til uke 48
|
|
Endring fra baseline i Vineland Adaptive Behavior Scales Second Edition (VABS-II) Development Quotient (DQ) Score ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje (uke 0), uke 48
|
VABS-II-testen måler adaptiv atferd, inkludert evnen til å takle miljøendringer, lære nye hverdagsferdigheter og demonstrere uavhengighet.
DQ er et middel til å uttrykke en nevroutviklingsmessig/kognitiv forsinkelse.
DQ ble beregnet som et forhold og uttrykt som en prosentandel ved å bruke aldersekvivalent poengsum delt på alder ved testing ([aldersekvivalent poengsum/kronologisk alder] × 100; område, 0, 100).
Den samlede DQ-skåren beregnes fra gjennomsnittlig aldersekvivalent poengsum oppnådd ved å snitte ut aldersekvivalentskårene for alle underdomenene bortsett fra grov- og finmotorikk.
Denne testen måler følgende 5 nøkkeldomener: kommunikasjon, dagliglivsferdigheter, sosialisering, motoriske ferdigheter og den adaptive atferdssammensetningen (en sammensetning av de andre 4 domenene).
En positiv verdi indikerer forbedring i helse og kognisjon.
|
Grunnlinje (uke 0), uke 48
|
|
Endring fra baseline i utviklingskvotient (DQ) ved bruk av Bayley Scales of Infant Development Assessment, tredje utgave (BSID-III) ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje (uke 0), uke 48
|
BSID--III er en serie målinger for å vurdere motorisk (fin og grov), språklig (reseptiv og ekspressiv) og kognitiv utvikling hos spedbarn og småbarn og består av en rekke utviklingsmessige lekeoppgaver.
DQ er et middel for å uttrykke en nevroutviklingsmessig/kognitiv forsinkelse som ble beregnet som et forhold og uttrykt som en prosentandel ved bruk av aldersekvivalent poengsum delt på alderen ved testing ([aldersekvivalent poengsum/kronologisk alder] × 100; område: 0, 100).
BSID--III DQ-poengsummen er basert på det kognitive domenet.
En positiv verdi indikerer forbedring i helse og kognisjon.
|
Grunnlinje (uke 0), uke 48
|
|
Endring fra baseline i totalt kortikalt gråstoffvolum ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje (uke 0), uke 48
|
Endringen fra baseline i gråstoffvolum ved uke 48 ble vurdert ved magnetisk resonansavbildning (MRI).
|
Grunnlinje (uke 0), uke 48
|
|
Endring fra baseline i konsentrasjonen av glykosaminoglykan (GAG) i cerebrospinalvæske (CSF) ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje (uke 0), uke 48
|
Endring fra baseline i konsentrasjon av GAG i CSF ved uke 48 ble rapportert.
|
Grunnlinje (uke 0), uke 48
|
|
Endring fra baseline i konsentrasjon av GAG i urin ved uke 48
Tidsramme: Grunnlinje (uke 0), uke 48
|
Konsentrasjonen av GAG i urin ble normalisert til urinens kreatininverdi og rapportert som milligram (mg) GAG per millimol (mmol) kreatinin.
|
Grunnlinje (uke 0), uke 48
|
|
Konsentrasjon av rekombinant human heparan-N-sulfatase (rhHNS) i cerebrospinalvæske (CSF)
Tidsramme: Fordose, 4, 48 timer i uke 0 og uke 48
|
Konsentrasjon av rhHNS i CSF ble vurdert ved bruk av validert enzym-koblet immunosorbent-analyse (ELISA) metode.
|
Fordose, 4, 48 timer i uke 0 og uke 48
|
|
Maksimal observert legemiddelkonsentrasjon (Cmax) av rekombinant human heparan-N-sulfatase (rhHNS) i serum
Tidsramme: Før dose, 0,5 timer, 1 time, 2 timer, 4 timer, 8 timer, 12 timer, 24 timer og 48 timer etter dose i uke 0 og uke 48
|
Cmax for rhHNS i serum ble evaluert ved bruk av enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) metode og væskekromatografi tandem massespektrometri (LC-MS) metode.
|
Før dose, 0,5 timer, 1 time, 2 timer, 4 timer, 8 timer, 12 timer, 24 timer og 48 timer etter dose i uke 0 og uke 48
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
26. februar 2014
Primær fullføring (Faktiske)
1. juni 2016
Studiet fullført (Faktiske)
1. juni 2016
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
10. februar 2014
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
10. februar 2014
Først lagt ut (Anslag)
12. februar 2014
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
8. juni 2021
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
19. mai 2021
Sist bekreftet
1. mai 2021
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- HGT-SAN-093
- 2013-003450-24 (EudraCT-nummer)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Ja
IPD-planbeskrivelse
Takeda gir tilgang til de avidentifiserte individuelle deltakerdataene (IPD) for kvalifiserte studier for å hjelpe kvalifiserte forskere med å adressere legitime vitenskapelige mål (Takedas forpliktelse om datadeling er tilgjengelig på https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment= 5).
Disse IPD-ene vil bli levert i et sikkert forskningsmiljø etter godkjenning av en forespørsel om datadeling, og under vilkårene i en datadelingsavtale.
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD fra kvalifiserte studier vil bli delt med kvalifiserte forskere i henhold til kriteriene og prosessen beskrevet på https://vivli.org/ourmember/takeda/.
For godkjente forespørsler vil forskerne få tilgang til anonymiserte data (for å respektere pasientens personvern i tråd med gjeldende lover og forskrifter) og med informasjon som er nødvendig for å imøtekomme forskningsmålene i henhold til vilkårene i en datadelingsavtale.
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- Studieprotokoll
- Statistisk analyseplan (SAP)
- Informert samtykkeskjema (ICF)
- Klinisk studierapport (CSR)
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .