Gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label, multicenter, veiligheids- en werkzaamheidsstudie van rhHNS-toediening via een IDDD bij pediatrische patiënten met MPS IIIA-ziekte in een vroeg stadium
19 mei 2021 bijgewerkt door: Shire
Een gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label, multicenter, fase IIb-veiligheids- en werkzaamheidsstudie van rhHNS-toediening (recombinant humaan heparan-N-sulfatase) via een intrathecaal hulpmiddel voor medicijnafgifte bij pediatrische patiënten met mucopolysaccharidose type IIIA in een vroeg stadium
Sanfilippo-syndroom Type A, of Mucopolysaccharidose (MPS) IIIA, is een zeldzame lysosomale stapelingsziekte die wordt veroorzaakt door een tekort aan het enzym heparan-N-sulfatase (sulfamidase). Bij afwezigheid van dit enzym is er een ophoping van glycosaminoglycan, heparaansulfaat, wat resulteert in progressieve neurodegeneratie. Symptomen worden meestal voor het eerst opgemerkt in het 1e of 2e levensjaar, hoewel de definitieve diagnose vaak pas laat gesteld wordt, met een gemiddelde leeftijd van 4,5 jaar. De ziekte wordt aanvankelijk gekenmerkt door ontwikkelingsachterstanden, gevolgd door neurologische ontwikkelingsstilstand en vervolgens regressie. Deze ontwikkelingsachterstanden gaan meestal gepaard met ernstige gedragsstoornissen. Patiënten hebben een aanzienlijk kortere levensduur en slechts weinigen overleven het 2e of 3e decennium.
Het doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van recombinant humaan heparan-N-sulfatase (rhHNS) bij pediatrische patiënten met mucopolysaccharidose type III A in een vroeg stadium.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Er zijn momenteel geen effectieve, ziektemodificerende therapieën goedgekeurd als behandelingen voor deze verwoestende en invaliderende ziekte.
Shire Human Genetic Therapies (Shire HGT) ontwikkelt een enzymvervangende therapie (ERT) recombinant humaan heparan-N-sulfatase (rhHNS) voor patiënten met MPS IIIA. rhHNS wordt toegediend in de cerebrospinale vloeistof (CSF) via een chirurgisch geïmplanteerd intrathecaal medicijnafgifteapparaat (IDDD), omdat het bij intraveneuze toediening (IV) de bloed-hersenbarrière (BBB) niet passeert.
Deze studie evalueert het effect van 48 weken behandeling met rhHNS op het klinisch beloop van MPS IIIA, waarbij de cognitieve functie als primaire uitkomstmaat wordt gebruikt. De proef zal twee doseringsregimes van rhHNS, toegediend via een IDDD, evalueren in vergelijking met een controlegroep zonder behandeling. Patiënten worden 1:1:1 gerandomiseerd naar een van de behandelgroepen of de niet-behandelde groep. De behandeling zal op een open-label manier worden toegediend. Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van rhHNS zal in deze studie verder worden geëvalueerd.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
21
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Buenos Aires, Argentinië
- Hospital Universitario Austral A Unidad de Investigacion
-
-
-
-
-
Hamburg, Duitsland, 20246
- Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
-
-
-
-
Paris
-
Le Kremlin-Bicêtre, Paris, Frankrijk, 94270
- Chu Bicetre
-
-
-
-
-
Monza, Italië
- U.O.S Malattie Metaboliche Rare Clinical Pediatrica
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederland, 22660
- Academisch Medisch Centrum
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanje, 08035
- Hospital Vall d'hebrón
-
-
-
-
-
London, Verenigd Koninkrijk, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital
-
-
-
-
California
-
Torrance, California, Verenigde Staten, 90502
- Los Angeles Biomedical Research
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Verenigde Staten, 55455
- University of Minnesota Department of Pediatrics
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Verenigde Staten, 27514
- University of North Carolina
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
1 jaar tot 4 jaar (Kind)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Elke patiënt moet aan de volgende criteria voldoen om in deze studie te worden opgenomen.
- Gedocumenteerde MPS IIIA-diagnose
- Leeftijd ≥12 maanden en ≤48 maanden
- De patiënt heeft een DQ-score ≥60%
- De patiënt is medisch stabiel, naar de mening van de onderzoeker, en in staat om te voldoen aan de protocolvereisten, inclusief reizen, beoordelingen en IDDD-operaties, zonder de patiënt/het gezin van de patiënt onnodig te belasten
- De ouder(s) van de patiënt of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger(s) moeten vrijwillig een door de Onafhankelijke Ethische Commissie goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend en gedateerd nadat alle relevante aspecten van het onderzoek zijn uitgelegd en besproken met de ouder(s) van de patiënt, of gemachtigde vertegenwoordiger(s). Toestemming van de ouder(s) of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger(s) van de patiënt moet worden verkregen voorafgaand aan de start van eventuele onderzoeksprocedures.
Uitsluitingscriteria:
Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden van het onderzoek uitgesloten.
- De aanwezigheid van significante niet-MPS IIIA-gerelateerde CZS-stoornissen of gedragsstoornissen die de wetenschappelijke integriteit of interpretatie van onderzoeksbeoordelingen zouden verstoren, zoals bepaald door de onderzoeker.
- De aanwezigheid van ten minste één S298P-mutatie in SGSH, geassocieerd met verzwakte ziekte OF er is documentatie van de S298P-mutatie in een broer of zus die getroffen is door MPS IIIA, op voorwaarde dat toestemming van de ouders is verkregen om deze informatie te gebruiken.
- De aanwezigheid van relatief verzwakte MPS IIIA-ziekte bij een oudere broer of zus, gedefinieerd als het behoud van spraak na de leeftijd van 10 jaar.
- Visuele of auditieve beperking voldoende, naar het klinische oordeel van de onderzoeker, om samenwerking met neurologische ontwikkelingstesten uit te sluiten. Het gebruik van gehoorapparaten is toegestaan.
- Naar de mening van de onderzoeker wordt de patiënt beoordeeld als een patiënt met een onaanvaardbaar hoog risico op anesthesie als gevolg van vernauwing van de luchtwegen, overgevoeligheid voor geneesmiddelen of andere aandoeningen (zoals maligne neurolepticasyndroom, maligne hyperthermie of andere aan anesthesie gerelateerde problemen).
- De patiënt heeft een voorgeschiedenis van slecht gecontroleerde aanvallen.
- De patiënt krijgt momenteel psychotrope of andere medicijnen, die naar de mening van de onderzoeker waarschijnlijk de testresultaten aanzienlijk zouden verstoren.
- De patiënt heeft een voorgeschiedenis van bloedingsstoornis of kan zich niet onthouden van medicijnen die, naar de mening van de onderzoeker, het risico op bloedingen na een operatie of LP met zich meebrengen.
- De patiënt heeft deelgenomen aan een klinische studie met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen de 30 dagen voorafgaand aan de studie (of binnen 5 eliminatiehalfwaardetijden van het onderzoeksproduct), of is momenteel ingeschreven in een andere studie waarbij een onderzoeksgeneesmiddel of hulpmiddel betrokken is. LET OP: Voedingssupplementen, waaronder genisteïne, zijn toegestaan als ze buiten het kader van een formeel onderzoek worden ingenomen of toegediend.
- De patiënt heeft een hematopoëtische stamcel- of beenmergtransplantatie of gentherapie ondergaan.
- De patiënt heeft een aandoening die gecontra-indiceerd is, zoals beschreven in de SOPH-A-PORT Mini S-IDDD
- De ouder(s) van de patiënt of de wettelijk bevoegde vertegenwoordiger(s) van de patiënt is/kunnen de aard, reikwijdte en mogelijke gevolgen van het onderzoek niet begrijpen, of gaat/gaat niet akkoord met het naleven van het in het protocol vastgelegde beoordelingsschema.
- De patiënt kan het protocol niet naleven (heeft bijvoorbeeld een klinisch relevante medische aandoening die de uitvoering van het protocol bemoeilijkt, een onstabiele sociale situatie of is anderszins onwaarschijnlijk om het onderzoek af te ronden) of is, naar de mening van de onderzoeker, anderszins ongeschikt voor de studie.
- De patiënt heeft een item (beugel, tatoeages, enz.) waardoor de patiënt geen MRI kan ondergaan volgens het lokale instellingsbeleid, of de patiënt heeft een andere situatie waardoor de patiënt geen andere procedure kan ondergaan die vereist is in deze studie.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: 45 mg Q2W
rhHNS 45 mg intrathecaal toegediend Q2W (eenmaal per 2 weken, dwz elke 14 dagen), gedurende 48 weken via de chirurgisch geïmplanteerde IDDD (of LP)
|
Recombinant humaan heparan-N-sulfatase [rhHNS]
|
|
Actieve vergelijker: 45 mg Q4W
rhHNS 45 mg intrathecaal toegediend Q4W (eenmaal per 4 weken, dwz elke 28 dagen), gedurende 48 weken via de chirurgisch geïmplanteerde IDDD (of LP)
|
Recombinant humaan heparan-N-sulfatase [rhHNS]
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
De vergelijkingsgroep krijgt geen behandeling met rhHNS.
|
Recombinant humaan heparan-N-sulfatase [rhHNS]
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met algehele respons met behulp van Bayley Scales of Infant Development Assessment Third Edition (BSID-III)
Tijdsspanne: Basislijn (week 0) tot week 48
|
De BSID--III is een reeks metingen om de motorische (fijne en grove), taal- (receptieve en expressieve) en cognitieve ontwikkeling van baby's en peuters te beoordelen en bestaat uit een reeks ontwikkelingsgerichte speltaken.
Het ontwikkelingsquotiënt (DQ) is een manier om een neurologische/cognitieve vertraging uit te drukken die werd berekend als een verhouding en uitgedrukt als een percentage met behulp van de leeftijdsequivalente score gedeeld door de leeftijd bij testen ([leeftijdequivalente score/chronologische leeftijd] × 100 ; bereik: 0, 100).
De BSID--III DQ-score is gebaseerd op het cognitieve domein.
Een positieve waarde duidt op verbetering van gezondheid en cognitie.
De algehele respons was de maximale daling van de DQ van 10 punten of minder gedurende 48 weken.
Het aantal deelnemers met de algehele respons werd hier gerapporteerd.
|
Basislijn (week 0) tot week 48
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met ernstige bijwerkingen (SAE)
Tijdsspanne: Basislijn (week 0) tot week 52
|
Een bijwerking (AE) was elke schadelijke, pathologische of onbedoelde verandering in de anatomische, fysiologische of metabolische functie zoals aangegeven door fysieke tekenen, symptomen of laboratoriumveranderingen die zich voordeden in een fase van een klinische studie, al dan niet beschouwd als gerelateerd aan het onderzoeksproduct .
Dit omvatte een verergering van een reeds bestaande aandoening.
Een ernstige bijwerking (SAE) was een bijwerking die resulteerde in een van de volgende uitkomsten of die om een andere reden als significant werd beschouwd: overlijden; eerste of langdurige opname in een ziekenhuis; levensbedreigende ervaring (onmiddellijke kans op overlijden); aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid; aangeboren afwijking.
|
Basislijn (week 0) tot week 52
|
|
Aantal deelnemers met tijdens de behandeling optredende ongewenste voorvallen (TEAE's)
Tijdsspanne: Basislijn (week 0) tot week 52
|
Een bijwerking (AE) was elke schadelijke, pathologische of onbedoelde verandering in de anatomische, fysiologische of metabolische functie zoals aangegeven door fysieke tekenen, symptomen of laboratoriumveranderingen die zich voordeden in een fase van een klinische studie, al dan niet beschouwd als gerelateerd aan het onderzoeksproduct .
Dit omvatte een verergering van een reeds bestaande aandoening.
TEAE's werden gedefinieerd als AE die optrad op of na het tijdstip van de eerste IDDD-implantatie of LP-procedure tot aan het einde van het onderzoek (EOS) (+30 dagen).
|
Basislijn (week 0) tot week 52
|
|
Aantal deelnemers met positief anti-recombinant humaan heparan-N-sulfatase (rhHNS)-antilichaam in serum in week 48
Tijdsspanne: Basislijn (week 0) tot week 48
|
Een deelnemer werd als positief beschouwd als hij tijdens het onderzoek ten minste 1 positief resultaat had.
Zodra een deelnemer antilichaampositief meldde, werd hij voor de rest van het onderzoek als positief beschouwd.
|
Basislijn (week 0) tot week 48
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in Vineland Adaptive Behavior Scales Second Edition (VABS-II) Development Quotient (DQ) Score in week 48
Tijdsspanne: Basislijn (week 0), week 48
|
De VABS-II-test meet adaptief gedrag, waaronder het vermogen om met veranderingen in de omgeving om te gaan, nieuwe alledaagse vaardigheden te leren en onafhankelijkheid te tonen.
De DQ is een middel om een neurologische/cognitieve achterstand uit te drukken.
De DQ werd berekend als een verhouding en uitgedrukt als een percentage met behulp van de leeftijdsequivalente score gedeeld door de leeftijd bij het testen ([leeftijdsequivalente score/chronologische leeftijd] × 100; bereik, 0, 100).
De algemene DQ-score wordt berekend op basis van de gemiddelde leeftijdsequivalente score die wordt verkregen door het gemiddelde te nemen van de leeftijdsequivalente scores voor alle subdomeinen behalve voor grove en fijne motoriek.
Deze test meet de volgende 5 sleuteldomeinen: communicatie, dagelijkse vaardigheden, socialisatie, motorische vaardigheden en de adaptieve gedragscomposiet (een samenstelling van de andere 4 domeinen).
Een positieve waarde duidt op verbetering van gezondheid en cognitie.
|
Basislijn (week 0), week 48
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in ontwikkelingsquotiënt (DQ) met behulp van Bayley-schalen van Infant Development Assessment Third Edition (BSID-III) in week 48
Tijdsspanne: Basislijn (week 0), week 48
|
De BSID--III is een reeks metingen om de motorische (fijne en grove), taal- (receptieve en expressieve) en cognitieve ontwikkeling van baby's en peuters te beoordelen en bestaat uit een reeks ontwikkelingsgerichte speltaken.
De DQ is een middel om een neurologische/cognitieve vertraging uit te drukken die werd berekend als een ratio en uitgedrukt als een percentage met behulp van de leeftijdsequivalente score gedeeld door de leeftijd bij testen ([leeftijdsequivalente score/chronologische leeftijd] × 100; bereik: 0, 100).
De BSID--III DQ-score is gebaseerd op het cognitieve domein.
Een positieve waarde duidt op verbetering van gezondheid en cognitie.
|
Basislijn (week 0), week 48
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in totaal volume corticale grijze stof in week 48
Tijdsspanne: Basislijn (week 0), week 48
|
De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in volume grijze stof in week 48 werd beoordeeld door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
|
Basislijn (week 0), week 48
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in concentratie van glycosaminoglycan (GAG) in cerebrospinale vloeistof (CSF) in week 48
Tijdsspanne: Basislijn (week 0), week 48
|
Verandering ten opzichte van baseline in GAG-concentratie in CSF in week 48 werd gemeld.
|
Basislijn (week 0), week 48
|
|
Verandering ten opzichte van baseline in concentratie van GAG in urine in week 48
Tijdsspanne: Basislijn (week 0), week 48
|
De concentratie van GAG in de urine werd genormaliseerd naar de creatininewaarde van de urine en gerapporteerd als milligram (mg) GAG per millimol (mmol) creatinine.
|
Basislijn (week 0), week 48
|
|
Concentratie van recombinant humaan heparan-N-sulfatase (rhHNS) in cerebrospinale vloeistof (CSF)
Tijdsspanne: Pre-dosis, 4, 48 uur in week 0 en week 48
|
De concentratie van rhHNS in CSF werd beoordeeld met behulp van de gevalideerde enzym-linked immunosorbent assay (ELISA)-methode.
|
Pre-dosis, 4, 48 uur in week 0 en week 48
|
|
Maximale waargenomen geneesmiddelconcentratie (Cmax) van recombinant humaan heparan-N-sulfatase (rhHNS) in serum
Tijdsspanne: Voordosis, 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur, 12 uur, 24 uur en 48 uur na de dosis in week 0 en week 48
|
Cmax van rhHNS in serum werd geëvalueerd met behulp van de enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA) -methode en vloeistofchromatografie-tandemmassaspectrometrie (LC-MS) -methode.
|
Voordosis, 0,5 uur, 1 uur, 2 uur, 4 uur, 8 uur, 12 uur, 24 uur en 48 uur na de dosis in week 0 en week 48
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
26 februari 2014
Primaire voltooiing (Werkelijk)
1 juni 2016
Studie voltooiing (Werkelijk)
1 juni 2016
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
10 februari 2014
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
10 februari 2014
Eerst geplaatst (Schatting)
12 februari 2014
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
8 juni 2021
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
19 mei 2021
Laatst geverifieerd
1 mei 2021
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- HGT-SAN-093
- 2013-003450-24 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Ja
Beschrijving IPD-plan
Takeda biedt toegang tot de geanonimiseerde gegevens van individuele deelnemers (IPD) voor in aanmerking komende onderzoeken om gekwalificeerde onderzoekers te helpen bij het bereiken van legitieme wetenschappelijke doelstellingen (Takeda's toezegging voor het delen van gegevens is beschikbaar op https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment= 5).
Deze IPD's worden verstrekt in een beveiligde onderzoeksomgeving na goedkeuring van een verzoek om gegevens te delen en onder de voorwaarden van een overeenkomst voor het delen van gegevens.
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD van in aanmerking komende onderzoeken zal worden gedeeld met gekwalificeerde onderzoekers volgens de criteria en het proces beschreven op https://vivli.org/ourmember/takeda/.
Voor goedgekeurde verzoeken krijgen de onderzoekers toegang tot geanonimiseerde gegevens (om de privacy van patiënten te respecteren in overeenstemming met de toepasselijke wet- en regelgeving) en tot informatie die nodig is om de onderzoeksdoelstellingen te verwezenlijken onder de voorwaarden van een overeenkomst voor het delen van gegevens.
IPD delen Ondersteunend informatietype
- Leerprotocool
- Statistisch Analyse Plan (SAP)
- Formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF)
- Klinisch onderzoeksrapport (CSR)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .