Рандомизированное, контролируемое, открытое, многоцентровое, исследование безопасности и эффективности введения rhHNS через IDDD у педиатрических пациентов с ранней стадией МПС IIIA
19 мая 2021 г. обновлено: Shire
Рандомизированное, контролируемое, открытое, многоцентровое исследование фазы IIb безопасности и эффективности введения rhHNS (рекомбинантной гепаран-N-сульфатазы человека) через устройство для интратекальной доставки лекарств педиатрическим пациентам с ранней стадией мукополисахаридоза типа IIIA.
Синдром Санфилиппо типа А, или мукополисахаридоз (МПС) IIIА, является редкой лизосомной болезнью накопления, вызванной дефицитом фермента гепаран-N-сульфатазы (сульфамидазы). В отсутствие этого фермента происходит накопление гликозаминогликанов, гепарансульфата, что приводит к прогрессирующей нейродегенерации. Симптомы обычно впервые отмечаются на 1-м или 2-м году жизни, хотя окончательный диагноз часто ставится с задержкой, средний возраст постановки диагноза составляет 4,5 года. Заболевание характеризуется первоначальной задержкой развития, с последующей задержкой неврологического развития, а затем регрессией. Эти нарушения развития обычно связаны с серьезными поведенческими нарушениями. У пациентов значительно сокращается продолжительность жизни, и лишь немногие доживают до 2-го или 3-го десятилетия жизни.
Целью данного исследования является оценка безопасности и эффективности рекомбинантной человеческой гепаран-N-сульфатазы (rhHNS) у детей с ранней стадией мукополисахаридоза типа III A.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
В настоящее время не существует эффективных методов лечения, модифицирующих заболевание, для лечения этого разрушительного и инвалидизирующего заболевания.
Компания Shire Human Genetic Therapies (Shire HGT) разрабатывает ферментную заместительную терапию (ЗТ) рекомбинантной человеческой гепаран-N-сульфатазой (rhHNS) для пациентов с МПС IIIA. rhHNS вводят в спинномозговую жидкость (ЦСЖ) через хирургически имплантированное интратекальное устройство доставки лекарственного средства (IDDD), потому что при внутривенном введении (IV) он не пересекает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).
В этом исследовании будет оцениваться влияние 48-недельного лечения rhHNS на клиническое течение MPS IIIA с использованием когнитивной функции в качестве основного критерия исхода. В исследовании будут оцениваться 2 режима дозирования rhHNS, вводимых через IDDD, по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения. Пациенты будут рандомизированы 1:1:1 либо в группу лечения, либо в группу без лечения. Лечение будет проводиться открыто. Профиль безопасности и переносимости rhHNS будет продолжать оцениваться в этом исследовании.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
21
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Buenos Aires, Аргентина
- Hospital Universitario Austral A Unidad de Investigacion
-
-
-
-
-
Hamburg, Германия, 20246
- Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
-
-
-
-
-
Barcelona, Испания, 08035
- Hospital Vall d'hebrón
-
-
-
-
-
Monza, Италия
- U.O.S Malattie Metaboliche Rare Clinical Pediatrica
-
-
-
-
-
Amsterdam, Нидерланды, 22660
- Academisch Medisch Centrum
-
-
-
-
-
London, Соединенное Королевство, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital
-
-
-
-
California
-
Torrance, California, Соединенные Штаты, 90502
- Los Angeles Biomedical Research
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Соединенные Штаты, 55455
- University of Minnesota Department of Pediatrics
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты, 27514
- University of North Carolina
-
-
-
-
Paris
-
Le Kremlin-Bicêtre, Paris, Франция, 94270
- Chu Bicetre
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 1 год до 4 года (Ребенок)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
Каждый пациент должен соответствовать следующим критериям, чтобы быть зачисленным в это исследование.
- Документально подтвержденный диагноз MPS IIIA
- Возраст ≥12 месяцев и ≤48 месяцев
- У пациента показатель DQ ≥60%
- Состояние пациента, по мнению исследователя, стабильное с медицинской точки зрения, и он может выполнять требования протокола, включая поездки, обследования и хирургическое лечение ИЗДЗ, не создавая чрезмерного бремени для пациента/семьи пациента.
- Родитель (родители) пациента или законный представитель (представители) должны добровольно подписать и поставить дату формы информированного согласия, одобренной Независимым комитетом по этике, после того, как все соответствующие аспекты исследования были объяснены и обсуждены с родителем (родителями) пациента, или юридически уполномоченный(ые) представитель(и). Согласие родителя (родителей) пациента или законного представителя (представителей) должно быть получено до начала любых процедур исследования.
Критерий исключения:
Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования.
- Наличие значительных нарушений ЦНС или поведенческих нарушений, не связанных с МПС IIIA, которые могут поставить под сомнение научную достоверность или интерпретацию оценок исследования, как это определено исследователем.
- Наличие по крайней мере одной мутации S298P в SGSH, связанной с аттенуированным заболеванием, ИЛИ есть документация о мутации S298P у брата или сестры, пораженного MPS IIIA, при условии получения согласия родителей на использование этой информации.
- Наличие относительно ослабленного заболевания MPS IIIA у старшего брата или сестры, определяемое как сохранение какой-либо речи в возрасте старше 10 лет.
- Нарушение зрения или слуха, достаточное, по клинической оценке исследователя, для предотвращения сотрудничества с тестированием развития нервной системы. Использование слуховых аппаратов разрешено.
- По мнению исследователя, пациент оценивается как имеющий неприемлемо высокий риск анестезии из-за нарушения проходимости дыхательных путей, гиперчувствительности к лекарственным средствам или других состояний (таких как злокачественный нейролептический синдром, злокачественная гипертермия или другие проблемы, связанные с анестезией).
- У пациента в анамнезе плохо контролируемое судорожное расстройство.
- В настоящее время пациент получает психотропные или другие препараты, которые, по мнению следователя, могут существенно исказить результаты анализов.
- Пациент имеет в анамнезе нарушение свертываемости крови или не может воздерживаться от лекарств, которые, по мнению исследователя, подвергают его риску кровотечения после операции или ЛП.
- Пациент участвовал в клиническом исследовании другого исследуемого лекарственного средства в течение 30 дней до начала исследования (или в течение 5 периодов полувыведения исследуемого препарата) или в настоящее время включен в другое исследование, включающее исследуемое лекарственное средство или устройство. ПРИМЕЧАНИЕ. Пищевые добавки, включая генистеин, разрешены, если они принимаются или вводятся вне контекста официального расследования.
- Пациент получил трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга или генную терапию.
- Состояние пациента противопоказано, как описано в SOPH-A-PORT Mini S-IDDD.
- Родитель (родители) пациента или законный представитель (представители) пациента не в состоянии понять характер, объем и возможные последствия исследования или не соглашаются соблюдать установленный протоколом график обследований.
- Пациент не может соблюдать протокол (например, имеет клинически значимое заболевание, затрудняющее выполнение протокола, нестабильную социальную ситуацию или иным образом маловероятно завершение исследования) или, по мнению исследователя, по иным причинам не подходит для участия в исследовании. изучение.
- У пациента есть какие-либо предметы (брекеты, татуировки и т. д.), которые лишают пациента возможности пройти МРТ в соответствии с местными институциональными правилами, или у пациента есть любая другая ситуация, которая лишает пациента возможности пройти любую другую процедуру, требуемую в данном документе. изучать.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: 45 мг каждые 2 недели
rhHNS 45 мг интратекально Q2W (один раз каждые 2 недели, т.е. каждые 14 дней) в течение 48 недель через хирургически имплантированный IDDD (или LP)
|
Рекомбинантная гепаран-N-сульфатаза человека [rhHNS]
|
|
Активный компаратор: 45 мг каждые 4 недели
rhHNS 45 мг интратекально Q4W (один раз каждые 4 недели, т.е. каждые 28 дней) в течение 48 недель через хирургически имплантированный IDDD (или LP)
|
Рекомбинантная гепаран-N-сульфатаза человека [rhHNS]
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
Группа сравнения не будет получать лечение rhHNS.
|
Рекомбинантная гепаран-N-сульфатаза человека [rhHNS]
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с общим ответом с использованием шкал Бейли для оценки развития младенцев, третье издание (BSID-III)
Временное ограничение: Исходный уровень (неделя 0) до недели 48
|
BSID--III представляет собой серию измерений для оценки моторики (мелкой и крупной), речи (рецептивной и выразительной) и когнитивного развития младенцев и детей ясельного возраста и состоит из серии развивающих игровых заданий.
Коэффициент развития (DQ) — это средство выражения задержки нервно-психического/когнитивного развития, которое рассчитывалось как отношение и выражалось в процентах с использованием эквивалентной возрасту оценки, деленной на возраст при тестировании ([возрастно-эквивалентная оценка/хронологический возраст] × 100 ; диапазон: 0, 100).
Оценка BSID--III DQ основана на когнитивной области.
Положительное значение указывает на улучшение здоровья и познания.
Общий ответ представлял собой максимальное снижение DQ на 10 баллов или менее за 48 недель.
Здесь сообщалось о количестве участников с общим ответом.
|
Исходный уровень (неделя 0) до недели 48
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с серьезными нежелательными явлениями (СНЯ)
Временное ограничение: Исходный уровень (неделя 0) до недели 52
|
Побочное явление (НЯ) представляло собой любое вредное, патологическое или непреднамеренное изменение анатомической, физиологической или метаболической функции, на которое указывают физические признаки, симптомы или лабораторные изменения, происходящие на любой фазе клинического исследования, независимо от того, считалось ли оно связанным с исследуемым продуктом. .
Это включало обострение ранее существовавшего состояния.
Серьезным нежелательным явлением (СНЯ) считалось НЯ, приводящее к любому из следующих исходов или считавшееся значимым по любой другой причине: смерть; начальная или длительная госпитализация в стационаре; состояние, угрожающее жизни (непосредственный риск смерти); стойкая или значительная инвалидность/недееспособность; врожденное заболевание. аномалия.
|
Исходный уровень (неделя 0) до недели 52
|
|
Количество участников с нежелательными явлениями, возникшими при лечении (TEAE)
Временное ограничение: Исходный уровень (неделя 0) до недели 52
|
Побочное явление (НЯ) представляло собой любое вредное, патологическое или непреднамеренное изменение анатомической, физиологической или метаболической функции, на которое указывают физические признаки, симптомы или лабораторные изменения, происходящие на любой фазе клинического исследования, независимо от того, считалось ли оно связанным с исследуемым продуктом. .
Это включало обострение ранее существовавшего состояния.
TEAE были определены как AE, возникающие во время или после первой имплантации IDDD или процедуры LP до визита в конце исследования (EOS) (+30 дней).
|
Исходный уровень (неделя 0) до недели 52
|
|
Количество участников с положительными антителами к рекомбинантной гепаран-N-сульфатазе человека (rhHNS) в сыворотке на неделе 48
Временное ограничение: Исходный уровень (неделя 0) до недели 48
|
Участник считался положительным, если у него был хотя бы 1 положительный результат во время исследования.
Как только участник сообщил о положительном результате на антитела, он считался положительным до конца исследования.
|
Исходный уровень (неделя 0) до недели 48
|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем второй версии шкалы адаптивного поведения Vineland (VABS-II) Оценка коэффициента развития (DQ) на 48-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень (неделя 0), неделя 48
|
Тест VABS-II измеряет адаптивное поведение, в том числе способность справляться с изменениями окружающей среды, осваивать новые повседневные навыки и демонстрировать независимость.
DQ — это средство выражения задержки развития нервной системы/когнитивных функций.
DQ рассчитывали как отношение и выражали в процентах с использованием эквивалентного возрасту балла, деленного на возраст на момент тестирования ([возрастной эквивалентный балл/хронологический возраст] × 100; диапазон 0, 100).
Общий балл DQ рассчитывается на основе среднего балла, эквивалентного возрасту, полученного путем усреднения баллов, эквивалентных возрасту, для всех субдоменов, кроме общей и мелкой моторики.
Этот тест измеряет следующие 5 ключевых доменов: общение, повседневные жизненные навыки, социализация, двигательные навыки и совокупность адаптивного поведения (совокупность других 4 доменов).
Положительное значение указывает на улучшение здоровья и познания.
|
Исходный уровень (неделя 0), неделя 48
|
|
Изменение коэффициента развития (DQ) по сравнению с исходным уровнем с использованием шкал Бейли для оценки развития младенцев, третье издание (BSID-III) на 48-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень (неделя 0), неделя 48
|
BSID--III представляет собой серию измерений для оценки моторики (мелкой и крупной), речи (рецептивной и выразительной) и когнитивного развития младенцев и детей ясельного возраста и состоит из серии развивающих игровых заданий.
DQ — это средство выражения задержки развития нервной системы/когнитивных функций, которое рассчитывалось как отношение и выражалось в процентах с использованием эквивалентного возрасту балла, деленного на возраст при тестировании ([возрастной эквивалентный балл/хронологический возраст] × 100; диапазон: 0, 100).
Оценка BSID--III DQ основана на когнитивной области.
Положительное значение указывает на улучшение здоровья и познания.
|
Исходный уровень (неделя 0), неделя 48
|
|
Изменение общего объема серого вещества коры головного мозга по сравнению с исходным уровнем на 48-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень (неделя 0), неделя 48
|
Изменение объема серого вещества по сравнению с исходным уровнем на 48-й неделе оценивали с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).
|
Исходный уровень (неделя 0), неделя 48
|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем концентрации гликозаминогликанов (ГАГ) в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) на 48-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень (неделя 0), неделя 48
|
Сообщалось об изменении по сравнению с исходным уровнем концентрации ГАГ в спинномозговой жидкости на 48-й неделе.
|
Исходный уровень (неделя 0), неделя 48
|
|
Изменение по сравнению с исходным уровнем концентрации ГАГ в моче на 48-й неделе
Временное ограничение: Исходный уровень (неделя 0), неделя 48
|
Концентрацию ГАГ в моче нормализовали по показателю креатинина в моче и выражали в миллиграммах (мг) ГАГ на миллимоль (ммоль) креатинина.
|
Исходный уровень (неделя 0), неделя 48
|
|
Концентрация рекомбинантной гепаран-N-сульфатазы человека (rhHNS) в спинномозговой жидкости (ЦСЖ)
Временное ограничение: Предварительно, 4, 48 часов на неделе 0 и неделе 48
|
Концентрацию rhHNS в спинномозговой жидкости оценивали с помощью валидированного метода иммуноферментного анализа (ELISA).
|
Предварительно, 4, 48 часов на неделе 0 и неделе 48
|
|
Максимальная наблюдаемая концентрация лекарственного средства (Cmax) рекомбинантной гепаран-N-сульфатазы человека (rhHNS) в сыворотке
Временное ограничение: Перед введением, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 8 ч, 12 ч, 24 ч и 48 ч после введения дозы на неделе 0 и неделе 48
|
Cmax rhHNS в сыворотке оценивали с использованием метода иммуноферментного анализа (ELISA) и метода жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS).
|
Перед введением, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 8 ч, 12 ч, 24 ч и 48 ч после введения дозы на неделе 0 и неделе 48
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
26 февраля 2014 г.
Первичное завершение (Действительный)
1 июня 2016 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 июня 2016 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
10 февраля 2014 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
10 февраля 2014 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
12 февраля 2014 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
8 июня 2021 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
19 мая 2021 г.
Последняя проверка
1 мая 2021 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- HGT-SAN-093
- 2013-003450-24 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Да
Описание плана IPD
Takeda предоставляет доступ к деидентифицированным данным отдельных участников (IPD) для соответствующих исследований, чтобы помочь квалифицированным исследователям в решении законных научных задач (обязательство Takeda по обмену данными доступно на https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment= 5).
Эти IPD будут предоставляться в безопасной исследовательской среде после утверждения запроса на обмен данными и в соответствии с условиями соглашения об обмене данными.
Критерии совместного доступа к IPD
IPD из подходящих исследований будет передан квалифицированным исследователям в соответствии с критериями и процессом, описанным на https://vivli.org/ourmember/takeda/.
По утвержденным запросам исследователям будет предоставлен доступ к анонимным данным (для соблюдения конфиденциальности пациентов в соответствии с применимыми законами и правилами) и к информации, необходимой для достижения целей исследования в соответствии с условиями соглашения об обмене данными.
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- Протокол исследования
- План статистического анализа (SAP)
- Форма информированного согласия (ICF)
- Отчет о клиническом исследовании (CSR)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .