Randomiseret, kontrolleret, åbent, multicenter, sikkerhed og effektivitetsundersøgelse af rhHNS-administration via en IDDD hos pædiatriske patienter med MPS IIIA-sygdom i tidligt stadium
19. maj 2021 opdateret af: Shire
En randomiseret, kontrolleret, åben-label, multicenter, fase IIb sikkerhed og effektivitetsundersøgelse af rhHNS (rekombinant human heparan N sulfatase) administration via en intrathekal lægemiddelindføringsanordning hos pædiatriske patienter med mucopolysaccharidosis type IIIA sygdom i tidlig stadium
Sanfilippo syndrom Type A, eller Mucopolysaccharidosis (MPS) IIIA, er en sjælden lysosomal oplagringssygdom forårsaget af mangel på enzymet heparan N-sulfatase (sulfamidase). I mangel af dette enzym er der en ophobning af glycosaminoglycanen, heparansulfat, hvilket resulterer i progressiv neurodegeneration. Symptomer ses normalt først i det 1. eller 2. leveår, selvom den endelige diagnose ofte er forsinket med en gennemsnitlig diagnosealder på 4,5 år. Sygdommen er karakteriseret ved udviklingsforsinkelser i starten, efterfulgt af neurologisk udviklingsstop, derefter regression. Disse udviklingsmæssige underskud er typisk forbundet med alvorlige adfærdsforstyrrelser. Patienter har en betydeligt reduceret levetid, hvor få overlever ud over det 2. eller 3. årti.
Formålet med denne undersøgelse er at evaluere sikkerheden og effektiviteten af rekombinant human heparan-N-sulfatase (rhHNS) hos pædiatriske patienter med tidlig stadium mucopolysaccharidosis type III A sygdom.
Studieoversigt
Status
Afsluttet
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Ingen effektive, sygdomsmodificerende behandlinger er i øjeblikket godkendt som behandlinger for denne ødelæggende og invaliderende sygdom.
Shire Human Genetic Therapies (Shire HGT) udvikler en enzymerstatningsterapi (ERT) rekombinant human heparan-N-sulfatase (rhHNS) til patienter med MPS IIIA. rhHNS indgives i cerebrospinalvæsken (CSF) via en kirurgisk implanteret intrathecal drug delivery device (IDDD), fordi den, når den administreres intravenøst (IV), ikke krydser blod-hjernebarrieren (BBB).
Denne undersøgelse vil evaluere effekten af 48 ugers rhHNS-behandling på det kliniske forløb af MPS IIIA, ved at bruge kognitiv funktion som det primære resultatmål. Forsøget vil evaluere 2 doseringsregimer af rhHNS administreret via en IDDD sammenlignet med en kontrolgruppe uden behandling. Patienterne vil blive randomiseret 1:1:1 til en af behandlingsgrupperne eller ingen behandlingsgruppen. Behandlingen vil blive administreret på en åben-label måde. Sikkerheds- og tolerabilitetsprofilen for rhHNS vil fortsat blive evalueret i denne undersøgelse.
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
21
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Buenos Aires, Argentina
- Hospital Universitario Austral A Unidad de Investigacion
-
-
-
-
-
London, Det Forenede Kongerige, WC1N 3JH
- Great Ormond Street Hospital
-
-
-
-
California
-
Torrance, California, Forenede Stater, 90502
- Los Angeles Biomedical Research
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Forenede Stater, 55455
- University of Minnesota Department of Pediatrics
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Forenede Stater, 27514
- University of North Carolina
-
-
-
-
Paris
-
Le Kremlin-Bicêtre, Paris, Frankrig, 94270
- Chu Bicetre
-
-
-
-
-
Amsterdam, Holland, 22660
- Academisch Medisch Centrum
-
-
-
-
-
Monza, Italien
- U.O.S Malattie Metaboliche Rare Clinical Pediatrica
-
-
-
-
-
Barcelona, Spanien, 08035
- Hospital Vall d'Hebrón
-
-
-
-
-
Hamburg, Tyskland, 20246
- Universitatsklinikum Hamburg Eppendorf
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
1 år til 4 år (Barn)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Hver patient skal opfylde følgende kriterier for at blive optaget i denne undersøgelse.
- Dokumenteret MPS IIIA diagnose
- Alder ≥12 måneder og ≤48 måneder
- Patienten har en DQ-score ≥60 %
- Patienten er medicinsk stabil, efter investigators mening, og i stand til at imødekomme protokolkravene, herunder rejser, vurderinger og IDDD-kirurgi, uden at lægge en unødig byrde på patienten/patientens familie
- Patientens forælder(e) eller juridisk autoriserede repræsentant(er) skal frivilligt have underskrevet og dateret en uafhængig etisk komité-godkendt informeret samtykkeformular, efter at alle relevante aspekter af undersøgelsen er blevet forklaret og diskuteret med patientens forælder(e), eller juridisk. autoriserede repræsentant(er). Der skal indhentes samtykke fra patientens forælder(e) eller juridisk autoriserede repræsentant(er) før påbegyndelse af eventuelle undersøgelsesprocedurer.
Ekskluderingskriterier:
Patienter, der opfylder et eller flere af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen.
- Tilstedeværelsen af væsentlig ikke-MPS IIIA-relateret CNS-svækkelse eller adfærdsforstyrrelser, som ville forvirre den videnskabelige integritet eller fortolkning af undersøgelsesvurderinger, som bestemt af investigator.
- Tilstedeværelsen af mindst én S298P-mutation i SGSH, forbundet med svækket sygdom ELLER der er dokumentation for S298P-mutationen hos en søskende ramt af MPS IIIA, forudsat at forældrenes samtykke er opnået til at bruge denne information.
- Tilstedeværelsen af relativt svækket MPS IIIA-sygdom hos en ældre søskende, defineret som bevarelse af enhver tale ud over en alder af 10 år.
- Syns- eller hørenedsættelse, som efter investigatorens kliniske vurdering er tilstrækkelig til at udelukke samarbejde med neuroudviklingstests. Brug af høreapparater er tilladt.
- Efter investigators opfattelse vurderes patienten at have en uacceptabel høj risiko for anæstesi på grund af luftvejskompromittering, lægemiddeloverfølsomhed eller andre tilstande (såsom malignt neuroleptisk syndrom, malign hypertermi eller andre anæstesi-relaterede bekymringer).
- Patienten har en historie med dårligt kontrolleret anfaldsforstyrrelse.
- Patienten modtager i øjeblikket psykotrope eller anden medicin, som efter efterforskerens mening sandsynligvis vil forvirre testresultaterne væsentligt.
- Patienten har en historie med blødningsforstyrrelser eller er ude af stand til at afholde sig fra medicin, der efter investigatorens mening giver dem risiko for blødning efter operation eller LP.
- Patienten deltog i et klinisk forsøg med et andet forsøgslægemiddel inden for de 30 dage forud for undersøgelsen (eller inden for 5 eliminationshalveringstider af forsøgsproduktet), eller er i øjeblikket tilmeldt en anden undersøgelse, der involverer et forsøgslægemiddel eller -udstyr. BEMÆRK: Kosttilskud, inklusive genistein, er tilladt, hvis de tages eller administreres uden for rammerne af en formel undersøgelse.
- Patienten har modtaget en hæmatopoietisk stamcelle- eller knoglemarvstransplantation eller genterapi.
- Patienten har en tilstand, der er kontraindiceret som beskrevet i SOPH-A-PORT Mini S-IDDD
- Patientens forælder(e) eller patientens juridisk autoriserede repræsentant(er) er ude af stand til at forstå arten, omfanget og mulige konsekvenser af undersøgelsen eller accepterer ikke at overholde den protokoldefinerede plan for vurderinger.
- Patienten er ude af stand til at overholde protokollen (har f.eks. en klinisk relevant medicinsk tilstand, der gør implementeringen af protokollen vanskelig, ustabil social situation eller på anden måde usandsynligt at fuldføre undersøgelsen) eller er efter investigatorens mening på anden måde uegnet til Studiet.
- Patienten har en hvilken som helst genstand (bøjler, tatoveringer osv.), som ville udelukke patienten fra at kunne gennemgå MR i henhold til lokal institutionspolitik, eller patienten har en anden situation, der ville udelukke patienten fra at gennemgå en anden procedure, der kræves i denne undersøgelse.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: 45 mg Q2W
rhHNS 45 mg administreret intratekalt Q2W (en gang hver 2. uge, dvs. hver 14. dag), i 48 uger via den kirurgisk implanterede IDDD (eller LP)
|
Rekombinant human heparan N-sulfatase [rhHNS]
|
|
Aktiv komparator: 45 mg Q4W
rhHNS 45 mg administreret intratekalt Q4W (en gang hver 4. uge, dvs. hver 28. dag), i 48 uger via den kirurgisk implanterede IDDD (eller LP)
|
Rekombinant human heparan N-sulfatase [rhHNS]
|
|
Placebo komparator: Placebo
Sammenligningsgruppen vil ikke modtage behandling med rhHNS.
|
Rekombinant human heparan N-sulfatase [rhHNS]
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere med samlet respons ved hjælp af Bayley Scales of Infant Development Assessment, tredje udgave (BSID-III)
Tidsramme: Baseline (uge 0) op til uge 48
|
BSID--III er en række målinger til vurdering af den motoriske (fin og grov), sproget (receptiv og ekspressiv) og kognitiv udvikling hos spædbørn og småbørn og består af en række udviklingsmæssige legeopgaver.
Udviklingskvotienten (DQ) er et middel til at udtrykke en neuroudviklingsmæssig/kognitiv forsinkelse, som blev beregnet som et forhold og udtrykt som en procentdel ved hjælp af aldersækvivalentscore divideret med alderen ved test ([aldersækvivalent score/kronologisk alder] × 100 ; område: 0, 100).
BSID--III DQ-scoren er baseret på det kognitive domæne.
En positiv værdi indikerer forbedring i sundhed og kognition.
Samlet respons var det maksimale fald i DQ på 10 point eller mindre over 48 uger.
Antallet af deltagere med det samlede svar blev rapporteret her.
|
Baseline (uge 0) op til uge 48
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere med alvorlige bivirkninger (SAE)
Tidsramme: Baseline (uge 0) op til uge 52
|
En uønsket hændelse (AE) var enhver skadelig, patologisk eller utilsigtet ændring i anatomisk, fysiologisk eller metabolisk funktion som indikeret af fysiske tegn, symptomer eller laboratorieændringer, der forekommer i en hvilken som helst fase af en klinisk undersøgelse, uanset om den anses for at være produktrelateret eller ej. .
Dette omfattede en forværring af en allerede eksisterende tilstand.
En alvorlig uønsket hændelse (SAE) var en AE, der resulterede i et af følgende udfald eller blev anset for signifikant af en hvilken som helst anden grund: død; indledende eller længerevarende hospitalsindlæggelse; livstruende oplevelse (umiddelbar risiko for at dø); vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet; medfødt anomali.
|
Baseline (uge 0) op til uge 52
|
|
Antal deltagere med akutte behandlingshændelser (TEAE'er)
Tidsramme: Baseline (uge 0) op til uge 52
|
En uønsket hændelse (AE) var enhver skadelig, patologisk eller utilsigtet ændring i anatomisk, fysiologisk eller metabolisk funktion som indikeret af fysiske tegn, symptomer eller laboratorieændringer, der forekommer i en hvilken som helst fase af en klinisk undersøgelse, uanset om den anses for at være produktrelateret eller ej. .
Dette omfattede en forværring af en allerede eksisterende tilstand.
TEAE'er blev defineret som AE, der opstod på eller efter tidspunktet for første IDDD-implantation eller LP-procedure til slutningen af undersøgelsen (EOS) besøg (+30 dage).
|
Baseline (uge 0) op til uge 52
|
|
Antal deltagere med positivt anti-rekombinant humant heparan-N-sulfatase (rhHNS) antistof i serum i uge 48
Tidsramme: Baseline (uge 0) op til uge 48
|
En deltager blev betragtet som positiv, hvis de havde mindst 1 positivt resultat under undersøgelsen.
Når en deltager rapporterede antistofpositivt, blev de betragtet som positive i resten af undersøgelsen.
|
Baseline (uge 0) op til uge 48
|
|
Ændring fra baseline i Vineland Adaptive Behavior Scales Second Edition (VABS-II) Development Quotient (DQ) Score i uge 48
Tidsramme: Baseline (uge 0), uge 48
|
VABS-II-testen måler adaptiv adfærd, herunder evnen til at klare miljøændringer, lære nye hverdagsfærdigheder og demonstrere uafhængighed.
DQ er et middel til at udtrykke en neuroudviklingsmæssig/kognitiv forsinkelse.
DQ blev beregnet som et forhold og udtrykt som en procentdel ved hjælp af den aldersækvivalente score divideret med alderen ved testning ([aldersækvivalent score/kronologisk alder] × 100; interval, 0, 100).
Den overordnede DQ-score beregnes ud fra den gennemsnitlige aldersækvivalente score opnået ved at udligne gennemsnittet af de aldersækvivalente scorer for alle underdomænerne undtagen for grov- og finmotorik.
Denne test måler følgende 5 nøgledomæner: kommunikation, daglige livsfærdigheder, socialisering, motoriske færdigheder og den adaptive adfærdssammensætning (en sammensætning af de andre 4 domæner).
En positiv værdi indikerer forbedring i sundhed og kognition.
|
Baseline (uge 0), uge 48
|
|
Ændring fra baseline i udviklingskvotient (DQ) ved brug af Bayley Scales of Infant Development Assessment, tredje udgave (BSID-III) i uge 48
Tidsramme: Baseline (uge 0), uge 48
|
BSID--III er en række målinger til vurdering af den motoriske (fin og grov), sproget (receptiv og ekspressiv) og kognitiv udvikling hos spædbørn og småbørn og består af en række udviklingsmæssige legeopgaver.
DQ er et middel til at udtrykke en neuroudviklingsmæssig/kognitiv forsinkelse, som blev beregnet som et forhold og udtrykt som en procentdel ved hjælp af den aldersækvivalente score divideret med alderen ved testning ([aldersækvivalent score/kronologisk alder] × 100; interval: 0, 100).
BSID--III DQ-scoren er baseret på det kognitive domæne.
En positiv værdi indikerer forbedring i sundhed og kognition.
|
Baseline (uge 0), uge 48
|
|
Ændring fra baseline i total kortikal gråstofvolumen i uge 48
Tidsramme: Baseline (uge 0), uge 48
|
Ændringen fra baseline i gråt stofvolumen ved uge 48 blev vurderet ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
|
Baseline (uge 0), uge 48
|
|
Ændring fra baseline i koncentrationen af glycosaminoglycan (GAG) i cerebrospinalvæske (CSF) i uge 48
Tidsramme: Baseline (uge 0), uge 48
|
Ændring fra baseline i koncentration af GAG i CSF i uge 48 blev rapporteret.
|
Baseline (uge 0), uge 48
|
|
Ændring fra baseline i koncentration af GAG i urin i uge 48
Tidsramme: Baseline (uge 0), uge 48
|
Koncentrationen af GAG i urinen blev normaliseret til urinens kreatininværdi og rapporteret som milligram (mg) GAG pr. millimol (mmol) kreatinin.
|
Baseline (uge 0), uge 48
|
|
Koncentration af rekombinant human heparan-N-sulfatase (rhHNS) i cerebrospinalvæske (CSF)
Tidsramme: Før dosis, 4, 48 timer i uge 0 og uge 48
|
Koncentration af rhHNS i CSF blev vurderet ved hjælp af valideret enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) metode.
|
Før dosis, 4, 48 timer i uge 0 og uge 48
|
|
Maksimal observeret lægemiddelkoncentration (Cmax) af rekombinant human heparan-N-sulfatase (rhHNS) i serum
Tidsramme: Før dosis, 0,5 timer, 1 time, 2 timer, 4 timer, 8 timer, 12 timer, 24 timer og 48 timer efter dosis i uge 0 og uge 48
|
Cmax for rhHNS i serum blev evalueret ved anvendelse af enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) metode og væskekromatografi tandem massespektrometri (LC-MS) metode.
|
Før dosis, 0,5 timer, 1 time, 2 timer, 4 timer, 8 timer, 12 timer, 24 timer og 48 timer efter dosis i uge 0 og uge 48
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
26. februar 2014
Primær færdiggørelse (Faktiske)
1. juni 2016
Studieafslutning (Faktiske)
1. juni 2016
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
10. februar 2014
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
10. februar 2014
Først opslået (Skøn)
12. februar 2014
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
8. juni 2021
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
19. maj 2021
Sidst verificeret
1. maj 2021
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- HGT-SAN-093
- 2013-003450-24 (EudraCT nummer)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Ja
IPD-planbeskrivelse
Takeda giver adgang til de afidentificerede individuelle deltagerdata (IPD) for kvalificerede undersøgelser for at hjælpe kvalificerede forskere med at løse legitime videnskabelige mål (Takedas tilsagn om datadeling er tilgængelig på https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment= 5).
Disse IPD'er vil blive leveret i et sikkert forskningsmiljø efter godkendelse af en anmodning om datadeling og under betingelserne i en datadelingsaftale.
IPD-delingsadgangskriterier
IPD fra kvalificerede undersøgelser vil blive delt med kvalificerede forskere i henhold til kriterierne og processen beskrevet på https://vivli.org/ourmember/takeda/.
For godkendte anmodninger vil forskerne få adgang til anonymiserede data (for at respektere patientens privatliv i overensstemmelse med gældende love og regler) og med oplysninger, der er nødvendige for at opfylde forskningsmålene i henhold til vilkårene i en datadelingsaftale.
IPD-deling Understøttende informationstype
- Studieprotokol
- Statistisk analyseplan (SAP)
- Formular til informeret samtykke (ICF)
- Klinisk undersøgelsesrapport (CSR)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .