Nová strategie pro léčbu rakoviny vulvy

Rakovina vulvy je vzácné onemocnění, postihující 2 až 3/100 000 žen ročně. Šíření rakoviny vulvy je převážně lymfatické; dochází také k souvislé invazi, i když mnohem méně často, zatímco hematogenní diseminace je poměrně vzácná, zejména při absenci lymfatického šíření. Přibližně 25 % - 35 % pacientů v časných stádiích onemocnění má metastázy. Standardní léčba počátečních stadií spočívá v radikální excizi vulválního tumoru a uni- nebo bilaterální tříselné-femorální lymfadenektomii. Posledně uvedený postup je nezbytný, protože neodstranění lymfatických uzlin, i když se onemocnění zdá být v uzlinách nezjistitelné, může být smrtelné. Účinnost léčby je dobrá a pravděpodobnost recidivy onemocnění v inguinálně-femorálních lymfatických uzlinách je 1 % - 10 %. Determinanty prognózy jsou metastázy lymfatických uzlin, velikost a stadium nádoru, hloubka invaze nádoru a lymfovaskulární postižení. V lokálně pokročilých stádiích onemocnění bylo trvale prokázáno postižení tříselno-femorálního řetězce lymfatických uzlin jako nejdůležitější prediktivní faktor přežití pacienta. V posledních 30 letech snížily morbiditu změny v chirurgické léčbě, jako jsou samostatné řezy pro provedení ingvinálně-femorální lymfadenektomie a vulvektomie, zachování vena saphena magna a konzervativnější excize primární vulvální léze. Přes pokroky v chirurgické léčbě jsou pooperační komplikace stále prvořadé. Lokálně pokročilé onemocnění generuje větší morbiditu, pokud se týká uretry, anu nebo rekta, pro široké resekce, močové derivace nebo dokonce exenterace pánve je pak zapotřebí k získání adekvátního chirurgického okraje. Takové postupy znamenají nejen zmrzačení pacienta, ale také vysokou morbiditu. Pro pacienta byl doporučován režim souběžné chemoterapie a radioterapie (CT-RT) s cílem snížit počáteční onemocnění, a tím umožnit méně mutilující doplňkovou chirurgickou léčbu. Studie provedená Gynecologic Oncology Group použila předoperační chemoradiaci kombinovanou s cisplatinou / 5-fluoracilem u pacientů ve stadiu III a IV. Po léčbě zůstali pouze 2 (3 %) ze 71 pacientů s reziduálním onemocněním, které nevykazovalo žádné známky zmenšení. Studie využívající údaje od 63 pacientů s pokročilým karcinomem vulvy (stádia III a IV), kteří podstoupili buď operaci (30 pacientů) jako první, nebo CT-RT s následnou operací (33 pacientů), porovnávala interval bez onemocnění a míru přežití a recidivy. choroba. Pacienti, kteří podstoupili léčbu CT-RT před operací, byli mladší a měli větší vulvální výrůstky a méně metastáz v lymfatických uzlinách. Důležitým bodem je, že míra pozitivních lymfatických uzlin u pacientů těsně před operací byla 83 % u pacientů, kteří byli původně léčeni chirurgickým zákrokem, a 54 % u pacientů léčených CT-RT plus chirurgický zákrok. To ukazuje, že v pokročilých případech CT-RT snižuje množství pozitivních lymfatických uzlin, ale onemocnění přetrvává u více než 50 % pacientů na původním místě. Excize lymfatických uzlin je tedy nezbytná k získání co největší kontroly nad onemocněním. Vzhledem k tomu, že stav tříselné-femorální lymfatické uzliny je nejdůležitějším prognostickým faktorem u vulválního karcinomu, je klíčové zhodnotit stav lymfatických uzlin před léčbou, aby bylo možné zvolit nejlepší přístupovou strategii pro onemocnění. V současnosti nejsou neinvazivní techniky detekce metastáz lymfatických uzlin dostatečně přesné. Nízká přesnost neinvazivních technik detekce tříselné-femorální lymfatické uzliny, význam diagnostiky metastáz v lymfatických uzlinách u pacientů s karcinomem vulvy v časných stádiích a morbidita po lymfadenektomii otevírají cestu k rozvoji minimálně invazivních technik, jako je biopsie sentinelové lymfatické uzliny. Většina výhod plynoucích z přijetí biopsie sentinelové lymfatické uzliny souvisí s nižší morbiditou a mortalitou chirurgického výkonu kvůli jeho snížené agresivitě. Přesto jsou získány požadované informace týkající se metastatického potenciálu primárního nádoru. V případě jiných malignit, jako je rakovina prsu a melanom, je míra falešně negativních sentinelových lymfatických uzlin nízká (0 %-29 %; průměr 7,3 %). do 4 cm) ukázaly, že excize sentinelové lymfatické uzliny je bezpečný chirurgický zákrok. Celkem 259 pacientů s negativní sentinelovou lymfatickou uzlinou bylo po operaci pouze sledováno. Recidiva v inguinální oblasti byla 2,5 % a míra přežití v rozpětí 3 let byla 97 %. U pacientů s pozitivní sentinelovou lymfatickou uzlinou byla provedena systematická excize tříselné-femorální lymfatické uzliny. Tito pacienti těžili z vysoké míry přesnosti při identifikaci mikrometastáz s prediktivní hodnotou blízkou 100 %. Multicentrická observační studie (GROINSS-V) navazující na studii Van der Zee et al. zkoumali důkazy od 403 pacientů, aby určili vztah mezi velikostí metastáz sentinelové lymfatické uzliny a rizikem metastáz v nesentinelových lymfatických uzlinách a přežitím bez onemocnění u časného stadia vulválního karcinomu. Nebylo možné stanovit hraniční bod, pod kterým by se pravděpodobnost metastázy non-sentinelových lymfatických uzlin blížila nule, tedy nevýznamná. Bylo však zjištěno, že čím větší je rozšíření sentinelové lymfatické uzliny, tím větší je pravděpodobnost metastázování ostatních lymfatických uzlin. Kromě toho, pokud byla velikost sentinelové lymfatické uzliny větší než 2 mm, prognóza byla špatná. Hlavním účelem této studie je nastínit novou strategii léčby rakoviny vulvy, která kombinuje sentinelovou lymfoscintigrafii, chemoterapii, radioterapii a chirurgii způsobem, který dosud nebyl testován. Cíle: Analýza kompletní patologické odpovědi u pacientek s anatomicko-patologickou diagnózou invazivního karcinomu vulvy (stadium II až IVa - FIGO), léčených chirurgicky, chemoterapií a radioterapií v následujícím návrhu: nodální debulking třísla, chemoradiace a vulvektomie. Materiály a metody: Zařazení pacientů: Bude studováno 21 po sobě jdoucích pacientů z Ambulance gynekologické onkologie, Cancer Institute, São Paulo State (ICESP) s diagnózou karcinomu vulvy (časná a pokročilá stádia), pokud souhlasí s účastí. a podepsat informovaný souhlas. Všichni pacienti s nádory do 4 cm v největším průměru, nekompromitovanou močovou trubicí nebo řitním otvorem a lymfatickými uzlinami menšími než 15 mm v největším průměru na skenovaných snímcích budou považováni za případy raného stadia. Jakékoli další případy budou považovány za pokročilé. V první fázi bude zahrnuto 21 pacientů. Pokud existuje sedm nebo více kompletních klinických a patologických odpovědí (pacienti, kteří podstoupili chirurgickou biopsii nebo chirurgickou excizi primárního nádoru), studie pokračovala zařazením dalších 30 pacientů. Předoperační vyšetření: Biopsie a anatomicko-patologické vyšetření, vyšetření vulvální léze, MRI pánve a vulvální oblasti. Klinické hodnocení a hodnocení chirurgického rizika: Pacienti s nádory v časném stadiu: Po analýze sentinelových lymfatických uzlin budou pacienti s nádory v časném stadiu podstupovat systematickou uni- nebo bilaterální inguinálně-femorální lymfadenektomii. Kromě toho bude provedeno intraoperační vyšetření sentinelové lymfatické uzliny (uzlů) zmrazeným řezem. V předvečer operace bude provedena peritumorální infuze s dextranem-70 označeným techneciem-99 (radiofarmakum ze služby Nuclear Medicine Service, Radiology Institute, School of Medicine, USP), objem 0,1 ml na injekční bod (0,3 milicurie technecia v každé injekční stříkačce) s celkovou aktivitou 1,2 mCi ve 4 bodech. Po injekci peritumorální infuze podstoupí pacienti ještě tentýž den lymfoscintigrafii, aby se lokalizovaly a zaznamenaly tříselné lymfatické uzliny označené radioaktivní látkou. Následující den bude pacientům bezprostředně před tříselnou-femorální lymfadenektomií podána infuze patentní modři do peritumorální oblasti. Pomocí gama-sondy (endoprobe model 2002, Francie) budou nejprve odstraněny údajně narušené lymfatické uzliny a poté ostatní. Nakonec se provede excize s okrajem kolem primární vulvální léze. Po identifikaci a excizi bude sentinelová lymfatická uzlina odeslána k intraoperačnímu anatomickopatologickému vyšetření a klasifikována jako pozitivní, negativní nebo suspektní na neoplastické buňky. Ihned po excizi se s ním bude manipulovat, izoluje se a podrobí se příčným řezům v intervalech 1,5 mm. Všechny fragmenty budou zality v parafínu, nařezány tak, aby se získaly řezy o tloušťce 3 µm, a obarveny hematoxylinem a eosinem. pokud jsou počáteční řezy každého parafínového bloku negativní, lymfatická uzlina bude navíc podrobena sériovým řezům v intervalech 50 µm až do 6. úrovně. Z každého intervalu všech fragmentů všech bloků budou odebrány 2 řezy, jeden pro obarvení hematoxylinem a eosinem a druhý pro upevnění na silanem potažené sklíčko pro imunohistochemickou analýzu. Počáteční řezy každého bloku s příčnými řezy lymfatické uzliny v intervalech 1,5 mm budou imunohistochemicky vyšetřeny na detekci cytokeratinových aniontoměničů 1 a 3 (klon AE1/AE3, Dako). Pokud jsou sentinelové lymfatické uzliny prosté onemocnění, operační výkon pokračuje resekcí vulvální léze s ponecháním minimálně 1 cm širokého okraje (ideální okraj = 2 cm) a zasahováním do hlubších rovin. Rovněž se provádí intraoperační anatomickopatologické zhodnocení chirurgických okrajů a pacient bude ze studie vyloučen. Pokud jsou sentinelové uzliny pozitivní, jedná se o nádor v pokročilém stadiu a operace bude v tuto chvíli zastavena pro další chemoradiaci.Pacienti s nádory v pokročilém stadiu: Pacienti s nádory v pokročilém stadiu, povrchová fascie byla naříznuta a všechny palpačně zvětšené uzliny byly odstraněny a odeslány na zmrazený řez. Pokud se prokáže pozitivita metastatického šíření, další disekce třísel se neprovádí. Pokud bude negativní, provede se úplná inguina-femorální lymfadenektomie a tito pacienti budou ze studie vyloučeni. Po nodálním debulkingu třísla budou pacienti dostávat cisplatinu v dávce 40 mg/m2 jednou týdně po dobu 7 týdnů po celou dobu radioterapie, která bude prováděna v dávce 45-50-Gy, 1,8 Gy/den, 5krát týdně. V závislosti na počtu postižených lymfatických uzlin a velikosti nebo extrakapsulárním rozšíření léze lze podat zesílení dávky o více než 5-10 Gy. Přítomnost zjevného metastatického onemocnění bude vyžadovat zahrnutí nejen tříselných lymfatických drénů, ale také pánevních drénů (dokonce i iliakálních) do radioterapeutických oborů. Pokud po přehodnocení pro operaci nevykazuje léze žádné známky zmenšení, bude podána zesílení dávky až o 60 Gy nebo o celkovou dávku 66 Gy. Operace - resekce vulvální léze s okrajem minimálně 1 cm (ideální okraj = 2 cm) včetně hlubších rovin a zhodnocení chirurgických okrajů pomocí intraoperačního anatomickopatologického vyšetření - bude provedena 30-120 dní po ukončení chemoradioterapie. Analýza dat: Budou analyzována následující data: Peroperační data: % → Fisherův test; Okamžité a pozdní komplikace; interval bez onemocnění; Přežití. Předpokládaná doba trvání projektu: 3 roky