Ny strategi for behandling af vulvacancer

Vulvarcancer er en sjælden sygdom, der rammer 2 til 3/100.000 kvinder årligt. Udbredelse af vulvarcancer er overvejende lymfatisk; sammenhængende invasion forekommer også, dog meget sjældnere, hvorimod hæmatogen spredning er ret sjælden, især i fravær af lymfatisk spredning. Cirka 25% - 35% af patienterne i de tidlige stadier af sygdommen har metastaser. Standardbehandlingen for de indledende stadier består af radikal excision af vulvatumoren og uni- eller bilateral inguinal-femoral lymfadenektomi. Sidstnævnte procedure er nødvendig, for manglende fjernelse af lymfeknuderne, selvom sygdommen synes uopdagelig i knuderne, kan være dødelig. Behandlingseffektiviteten er god, og sandsynligheden for en gentagelse af sygdommen i lyske-lårbenslymfeknuderne er 1% - 10%. Determinanterne for prognose er lymfeknudemetastase, tumorstørrelse og -stadie, dybden af ​​tumorinvasion og lymfvaskulær involvering. I lokalt fremskredne stadier af sygdommen er involvering af inguinal-femoral lymfeknudekæden konsekvent blevet påvist som den vigtigste forudsigende faktor for overlevelse for patienten. I de sidste 30 år har ændringer i kirurgisk behandling, såsom separate snit til udførelse af inguinal-femoral lymfadenektomi og vulvektomi, bevarelse af venen saphenus og en mere konservativ udskæring af den primære vulva læsion, reduceret morbiditet. På trods af fremskridtene inden for kirurgisk behandling er postoperative komplikationer stadig altafgørende. Den lokalt fremskredne sygdom genererer større sygelighed, når den involverer urinrøret, anus eller endetarmen, for brede resektioner, urinafledninger eller endda bækkeneksenteration er derefter påkrævet for at opnå en passende kirurgisk margin. Sådanne procedurer medfører ikke kun lemlæstelse af patienten, men også en høj morbiditetsrate. Et samtidig kemoterapi- og strålebehandlingsregime (CT-RT) er blevet anbefalet til patienten med det formål at mindske den indledende sygdom og derved muliggøre en mindre lemlæstende komplementær kirurgisk behandling. En undersøgelse foretaget af Gynecologic Oncology Group brugte præoperativ kemoradiation kombineret med cisplatin/5-fluoracil til stadium III og IV patienter. Efter behandlingen var der kun 2 (3%) ud af 71 patienter tilbage med en restsygdom, der ikke viste tegn på krympning. En undersøgelse, der brugte data fra 63 patienter med fremskreden vulvacancer (stadier III og IV), som gennemgik enten operation (30 patienter) først eller CT-RT efterfulgt af operation (33 patienter), sammenlignede sygdomsfrit interval og overlevelses- og tilbagefaldsrater for sygdom. De patienter, der fik CT-RT-behandling før operationen, var yngre og havde større vulvavækst og mindre lymfeknudemetastaser. En vigtig pointe er, at den positive lymfeknudefrekvens hos patienterne lige før operationen var 83 % for dem, der oprindeligt blev behandlet med operation og 54 % for dem, der blev behandlet med CT-RT plus operation. Dette viser, at CT-RT i fremskredne tilfælde reducerer massen af ​​positive lymfeknuder, men sygdommen fortsætter hos mere end 50 % af patienterne på det oprindelige sted. Udskæring af lymfeknuderne er således nødvendig for at opnå så meget kontrol over sygdommen som muligt. Da inguinal-femoral lymfeknudestatus er den vigtigste prognostiske faktor i vulvacancer, er det afgørende at vurdere lymfeknudetilstanden forud for behandlingen for at vælge den bedste tilgangsstrategi for sygdommen. På nuværende tidspunkt er de ikke-invasive teknikker til påvisning af lymfeknudemetastaser utilstrækkeligt nøjagtige. Den lave nøjagtighed af de ikke-invasive teknikker til påvisning af inguinal-femorale lymfeknuder, vigtigheden af ​​en diagnose af lymfeknudemetastase hos patienter med vulvarcancer i de tidlige stadier, og lymfadenektomi morbiditet åbner vejen for udvikling af minimalt invasive teknikker, såsom sentinel lymfeknudebiopsi. De fleste fordele, der opstår ved vedtagelsen af ​​sentinel lymfeknudebiopsi, er relateret til den mindre sygelighed og dødelighed af den kirurgiske procedure på grund af dens reducerede aggressivitet. Ikke desto mindre opnås den ønskede information om det metastatiske potentiale af den primære tumor. I tilfælde af andre maligniteter, såsom brystkræft og melanom, er den falsk negative frekvens for sentinel-lymfeknuder lav (0%-29%; 7,3% gennemsnit). En multicentrisk undersøgelse, der analyserede 403 patienter med tidligt stadie af vulvacancer (tumor). op til 4 cm) viste, at udskæring af sentinel lymfeknuder var en sikker kirurgisk procedure. I alt 259 patienter med en negativ sentinel lymfeknude blev blot holdt under observation efter operationen. Recidiv i lyskeregionen var 2,5 %, og overlevelsesraten i en 3-årig periode var 97 %. For patienterne med en positiv sentinel-lymfeknude blev der udført en systematisk inguinal-femoral lymfeknudeeksision. Disse patienter nød godt af en høj nøjagtighed i identifikation af mikrometastaser med en prædiktiv værdi tæt på 100 %. En multicentrisk, observationel undersøgelse (GROINSS-V) efter undersøgelsen af ​​Van der Zee et al. undersøgte evidensen fra 403 patienter for at bestemme sammenhængen mellem metastasestørrelsen af ​​sentinel-lymfeknuden og metastaserisikoen i non-sentinel-lymfeknuder og sygdomsfri overlevelse for vulvacancer i tidligt stadie. Det var umuligt at etablere et afskæringspunkt, under hvilket sandsynligheden for en non-sentinel lymfeknudemetastase ville være tæt på nul, og dermed ubetydelig. Hvad der dog blev fundet er, at jo større spredningen af ​​vagtvaktslymfeknuden er, jo større er sandsynligheden for, at de andre lymfeknuder metastaserer. Desuden, hvis størrelsen af ​​sentinel lymfeknude var større end 2 mm, var prognosen dårlig. Nærværende undersøgelse har som hovedformål at skitsere en ny strategi for vulvarcancerbehandling, der kombinerer sentinel lymfoscintigrafi, kemoterapi, strålebehandling og kirurgi på en måde, som endnu ikke er testet. Mål: Analyse af den fuldstændige patologiske respons hos patienter med en anatomisk patologisk diagnose af invasiv vulvacancer, (stadier II til IVa - FIGO), behandlet med kirurgi, kemiterapi og strålebehandling i følgende forslag: nodal debulking af lysken, kemoradiation og vulvektomi. Materialer og metoder: Patientindskrivning: Enogtyve på hinanden følgende patienter fra Ambulatoriet for Gynækologisk Onkologi, Cancer Institute, São Paulo State (ICESP) med diagnosen vulvarcarcinom (tidlige og fremskredne stadier) vil blive undersøgt, så længe de accepterer at deltage og underskrive en informeret samtykkeerklæring. Alle patienter med tumorer op til 4 cm i største diameter, kompromisløst urinrør eller anus og lymfeknuder mindre end 15 mm i største diameter i scanningsbilleder vil blive betragtet som tilfælde i tidlige stadier. Alle andre sager vil blive betragtet som fremskredne. I den første fase vil blive inkluderet 21 patienter. Hvis der er syv eller flere fuldstændige kliniske og patologiske responser (patienter, der har gennemgået kirurgisk biopsi eller kirurgisk excision af det primære tumorsted), fortsatte undersøgelsen med inklusion af yderligere 30 patienter. Præoperativ evaluering: Biopsi og anatomisk patologisk, undersøgelse af vulva læsion, MR af bækken og vulva regionen. Klinisk evaluering og kirurgisk risikovurdering: Patienter med tumorer i tidligt stadie: Efter analyse af sentinel lymfeknuder vil patienter med tumorer i tidlig stadium gennemgå systematisk uni- eller bilateral inguinal-femoral lymfadenektomi. Derudover vil der blive foretaget en intraoperativ frossensnitundersøgelse af sentinel-lymfeknuderne. På tærsklen til operationen vil der blive lavet en peritumoral infusion med dextran-70 mærket med technetium-99 (et radiofarmaceutikum fra Nuclear Medicine Service, Radiology Institute, School of Medicine, USP), volumen på 0,1 ml pr. injektionspunkt (0,3 millicurie) technetium i hver sprøjte) med en samlet aktivitet på 1,2 mCi i de 4 punkter. Efter injektion af den peritumorale infusion vil patienterne gennemgå lymfoscintigrafi samme dag for at lokalisere og registrere de lyskelymfeknuder markeret af det radioaktive stof. Den næste dag vil patienterne blive injiceret med en patenteret blå infusion i det peritumorale område umiddelbart før inguinal-femoral lymfadenektomi. Ved hjælp af en gamma-probe (endoprobe model 2002, Frankrig) fjernes først de formodede kompromitterede lymfeknuder og derefter de andre. Til sidst vil excisionen blive udført med en margin omkring den primære vulvalæsion. Efter dens identifikation og excision vil sentinel-lymfeknuden blive sendt til en intraoperativ anatomikopatologisk undersøgelse og klassificeret som positiv, negativ eller mistænkelig for neoplastiske celler. Det vil blive håndteret umiddelbart efter excision, isoleret og udsat for tværgående snit med 1,5 mm-intervaller. Alle fragmenter vil blive indlejret i paraffin, tværsnit for at opnå 3-µm tykke snit og farvet med hæmatoxylin og eosin. hvis de indledende sektioner af hver paraffinblok er negative, vil lymfeknuden desuden blive underkastet serielle snit med 50 µm-intervaller op til 6. niveau. Fra hvert interval af alle fragmenterne af alle blokke vil der blive taget 2 sektioner, den ene skal farves med hæmatoxylin og eosin og den anden skal monteres på et silan-coatet objektglas til immunhistokemisk analyse. De indledende sektioner af hver blok med de tværgående snit af lymfeknuden med 1,5 mm-intervaller vil blive immunhistokemisk undersøgt for påvisning af cytokeratiner anionbytter 1 og 3 (klon AE1/AE3, Dako). Hvis sentinel-lymfeknuderne er sygdomsfri, fortsætter den kirurgiske procedure med resektion af vulvalæsionen, der efterlader en 1 cm bred margin på mindst 1 cm (ideal margin = 2 cm) og når ind i dybere planer. Der udføres også en intraoperativ anatomikopatologisk evaluering af de kirurgiske marginer, og patienten vil blive udelukket fra undersøgelsen. Hvis sentinel-lymfeknuderne testes positiv, er der tale om en tumor i fremskreden stadium, og operationen vil blive stoppet på dette tidspunkt for yderligere kemoradiation.Patienter med fremskredne tumorer: Patienter med fremskredne tumorer, den overfladiske fascia blev skåret ind, og alle håndgribeligt forstørrede noder blev fjernet og sendt til frosset snit. Hvis det viser sig positivt for metastatisk spredning, vil der ikke blive foretaget yderligere lyskedissektion. Hvis det er negativt, vil en fuld inguina-femoral lymfadenektomi blive udført, og disse patienter vil blive udelukket fra undersøgelsen. Efter nodal debulking af lysken vil patienter modtage cisplatin på 40 mg/m2 en gang om ugen i 7 uger under hele strålebehandlingen, som vil blive udført med en 45-50-Gy dosis, 1,8 Gy/dag, 5 gange om ugen. En dosisforstærkning på over 5-10 Gy kan gives afhængigt af antallet af kompromitterede lymfeknuder og størrelsen eller ekstrakapsulær forlængelse af læsionen. Tilstedeværelsen af ​​åbenlys metastatisk sygdom vil kræve inklusion ikke kun af lyskelymfedræn, men også af bækkendræn (selv bækkenlymfesystemet) i stråleterapiområderne. Hvis læsionen efter revurdering til operation ikke viser tegn på krympning, vil der blive givet en dosisforstærkning på op til 60 Gy eller 66 Gy total dosis. Kirurgi - resektion af vulvalæsionen med en margin på mindst 1 cm (ideal margin = 2 cm) inklusive de dybere planer og evaluering af kirurgiske marginer ved hjælp af intraoperativ anatomisk patologisk undersøgelse - vil blive udført 30-120 dage efter afslutningen af kemoradioterapi. Dataanalyse: Følgende data vil blive analyseret: Perioperative data: % → Fishers test; Umiddelbare og sene komplikationer; Sygdomsfrit interval; Overlevelse. Forventet varighed af projektet: 3 år