Nuova strategia per il trattamento del cancro vulvare

Il cancro vulvare è una malattia rara che colpisce ogni anno da 2 a 3 donne su 100.000. La diffusione del cancro vulvare è prevalentemente linfatica; si verifica anche l'invasione contigua, sebbene molto meno frequente, mentre la disseminazione ematogena è piuttosto rara, soprattutto in assenza di diffusione linfatica. Circa il 25% - 35% dei pazienti nelle prime fasi della malattia presenta metastasi. Il trattamento standard per gli stadi iniziali consiste nell'escissione radicale del tumore vulvare e nella linfoadenectomia inguinale-femorale uni o bilaterale. Quest'ultima procedura è necessaria, poiché la mancata rimozione dei linfonodi, anche se la malattia sembra non essere rilevabile nei nodi, può essere fatale. L'efficacia del trattamento è buona e la probabilità di recidiva della malattia nei linfonodi inguinali-femorali è dell'1% - 10% . I fattori determinanti per la prognosi sono le metastasi linfonodali, le dimensioni e lo stadio del tumore, la profondità dell'invasione tumorale e il coinvolgimento linfovascolare. Negli stadi localmente avanzati della malattia, l'interessamento della catena linfonodale inguinale-femorale è stato costantemente dimostrato come il più importante fattore predittivo di sopravvivenza per il paziente. Negli ultimi 30 anni, i cambiamenti nel trattamento chirurgico, come le incisioni separate per l'esecuzione della linfadenectomia inguinale-femorale e della vulvectomia, la conservazione della vena safena e un'escissione più conservativa della lesione vulvare primaria, hanno ridotto la morbilità. Nonostante i progressi nel trattamento chirurgico, le complicanze postoperatorie sono ancora fondamentali. La malattia localmente avanzata genera maggiore morbilità quando coinvolge l'uretra, l'ano o il retto, per ampie resezioni, derivazioni urinarie, o anche l'esenterazione pelvica è poi necessaria per ottenere un adeguato margine chirurgico. Tali procedure comportano non solo la mutilazione del paziente ma anche un alto tasso di morbilità. Un regime concomitante di chemioterapia e radioterapia (CT-RT) è stato sostenuto per il paziente con lo scopo di ridimensionare la malattia iniziale, consentendo così un trattamento chirurgico complementare meno mutilante. Uno studio del Gynecologic Oncology Group ha utilizzato la chemioradioterapia preoperatoria combinata con cisplatino/5-fluorouracile per pazienti in stadio III e IV. Dopo il trattamento, solo 2 (3%) pazienti su 71 sono rimasti con una malattia residua che non mostrava segni di riduzione. Uno studio che ha utilizzato i dati di 63 pazienti con carcinoma vulvare avanzato (stadi III e IV) sottoposti prima a intervento chirurgico (30 pazienti) o a TC-RT seguita da intervento chirurgico (33 pazienti), ha confrontato l'intervallo libero da malattia e i tassi di sopravvivenza e recidiva del patologia. I pazienti che hanno ricevuto il trattamento CT-RT prima dell'intervento chirurgico erano più giovani e presentavano escrescenze vulvari più grandi e meno metastasi linfonodali. Un punto importante è che il tasso di linfonodi positivi dei pazienti appena prima dell'intervento era dell'83% per quelli trattati inizialmente con intervento chirurgico e del 54% per quelli trattati con CT-RT più intervento chirurgico. Ciò dimostra che, nei casi avanzati, la TC-RT riduce la massa dei linfonodi positivi, ma la malattia persiste in più del 50% dei pazienti nella sede originaria. Pertanto, l'escissione dei linfonodi è necessaria per ottenere il maggior controllo possibile sulla malattia. Poiché lo stato linfonodale inguinale-femorale è il fattore prognostico più importante nel cancro vulvare, è fondamentale valutare la condizione linfonodale prima della terapia al fine di selezionare la migliore strategia di approccio per la malattia. Allo stato attuale, le tecniche non invasive per la rilevazione delle metastasi linfonodali non sono sufficientemente accurate. La scarsa accuratezza delle tecniche non invasive per la rilevazione dei linfonodi inguinali-femorali, l'importanza di una diagnosi di metastasi linfonodali nelle pazienti con carcinoma vulvare nelle prime fasi, e la morbilità della linfoadenectomia aprono la strada allo sviluppo di tecniche minimamente invasive, come la biopsia del linfonodo sentinella. La maggior parte dei vantaggi derivanti dall'adozione della biopsia del linfonodo sentinella sono legati alla minore morbilità e mortalità della procedura chirurgica a causa della sua ridotta aggressività. Tuttavia, si ottengono le informazioni desiderate riguardanti il ​​potenziale metastatico del tumore primario. Nel caso di altri tumori maligni, come il carcinoma mammario e il melanoma, il tasso di falsi negativi del linfonodo sentinella è basso (0%-29%; media del 7,3%). Uno studio multicentrico che ha analizzato 403 pazienti con carcinoma vulvare in stadio iniziale (tumore fino a 4 cm) hanno mostrato che l'escissione del linfonodo sentinella era una procedura chirurgica sicura. Un totale di 259 pazienti con linfonodo sentinella negativo sono stati semplicemente tenuti sotto osservazione dopo l'intervento chirurgico. La recidiva nella regione inguinale è stata del 2,5% e il tasso di sopravvivenza nell'arco di 3 anni è stato del 97%. Per i pazienti con linfonodo sentinella positivo è stata eseguita una sistematica escissione del linfonodo inguinale-femorale. Questi pazienti hanno beneficiato di un alto tasso di accuratezza nell'identificazione delle micro-metastasi con un valore predittivo prossimo al 100%. Uno studio osservazionale multicentrico (GROINSS-V) successivo allo studio di Van der Zee et al. ha esaminato le prove di 403 pazienti per determinare la relazione tra la dimensione della metastasi del linfonodo sentinella e il rischio di metastasi nei linfonodi non sentinella e la sopravvivenza libera da malattia per il cancro vulvare in stadio iniziale. Era impossibile stabilire un punto limite al di sotto del quale la probabilità di una metastasi del linfonodo non sentinella sarebbe prossima allo zero, quindi insignificante. Ciò che è stato scoperto, tuttavia, è che maggiore è la diffusione del linfonodo sentinella, maggiore è la probabilità di metastasi degli altri linfonodi. Inoltre, se la dimensione del linfonodo sentinella era maggiore di 2 mm, la prognosi era negativa. Il presente studio ha lo scopo principale di delineare una nuova strategia per il trattamento del cancro vulvare, combinando linfoscintigrafia sentinella, chemioterapia, radioterapia e chirurgia in un modo ancora non testato. Obiettivi: Analisi della risposta patologica completa in pazienti con diagnosi anatomopatologica di carcinoma vulvare invasivo, (stadi da II a IVa - FIGO), trattate con chirurgia, chemioterapia e radioterapia nella seguente proposta: debulking nodale dell'inguine, chemioradioterapia e vulvectomia. Materiali e metodi: Arruolamento dei pazienti: Verranno studiati ventuno pazienti consecutivi della Clinica ambulatoriale di oncologia ginecologica, Istituto per il cancro, Stato di San Paolo (ICESP) con una diagnosi di carcinoma vulvare (stadi precoci e avanzati) purché accettino di partecipare e firmare una dichiarazione di consenso informato. Tutti i pazienti con tumori fino a 4 cm di diametro massimo, uretra o ano non compromessi e linfonodi inferiori a 15 mm di diametro massimo nelle immagini di scansione saranno considerati casi in stadio iniziale. Eventuali altri casi saranno ritenuti avanzati. Nella prima fase saranno inclusi 21 pazienti. Se sono presenti sette o più risposte cliniche e patologiche complete (pazienti sottoposti a biopsia chirurgica o asportazione chirurgica della sede del tumore primitivo), lo studio è proseguito con l'inclusione di ulteriori 30 pazienti. Valutazione preoperatoria: Biopsia e anatomopatologico, esame della lesione vulvare, RM della pelvi e della regione vulvare. Valutazione clinica e valutazione del rischio chirurgico: Pazienti con tumori in stadio iniziale: dopo l'analisi del linfonodo sentinella, i pazienti con tumori in stadio iniziale saranno sottoposti a linfoadenectomia inguinale-femorale sistematica uni o bilaterale. Inoltre, verrà condotto un esame in sezione congelata intraoperatoria del linfonodo(i) sentinella. Alla vigilia dell'intervento verrà effettuata un'infusione peritumorale con destrano-70 marcato con tecnezio-99 (un radiofarmaco del Servizio di Medicina Nucleare, Istituto di Radiologia, Scuola di Medicina, USP), volume di 0,1 ml per punto di iniezione (0,3 millicurie di tecnezio in ciascuna siringa) con attività totale di 1,2 mCi nei 4 punti. Dopo l'iniezione dell'infusione peritumorale, il giorno stesso i pazienti saranno sottoposti a linfoscintigrafia per localizzare e registrare i linfonodi inguinali marcati dalla sostanza radioattiva. Il giorno successivo, i pazienti verranno iniettati con un'infusione di brevetto blu nell'area peritumorale immediatamente prima della linfoadenectomia inguinale-femorale. Con l'ausilio di una gamma-probe (endoprobe model 2002, France), verranno asportati prima i linfonodi presumibilmente compromessi e poi gli altri. Infine, l'escissione verrà eseguita con un margine attorno alla lesione vulvare primaria. Dopo la sua identificazione ed escissione, il linfonodo sentinella sarà inviato per un esame anatomopatologico intraoperatorio e classificato come positivo, negativo o sospetto per cellule neoplastiche. Verrà maneggiato immediatamente dopo l'escissione, isolato e sottoposto a tagli trasversali a intervalli di 1,5 mm. Tutti i frammenti saranno inclusi in paraffina, sezionati in modo da ottenere tagli spessi 3 µm e colorati con ematossilina ed eosina. se le sezioni iniziali di ogni blocco di paraffina risultano negative, il linfonodo sarà ulteriormente sottoposto a tagli seriali a intervalli di 50 µm fino al 6° livello. Da ogni intervallo di tutti i frammenti di tutti i blocchi verranno prelevate 2 sezioni, una da colorare con ematossilina ed eosina e l'altra da montare su vetrino rivestito di silano, per l'analisi immunoistochimica. Le sezioni iniziali di ogni blocco con i tagli trasversali del linfonodo ad intervalli di 1.5 mm saranno esaminate immunoistochimicamente per la rilevazione dello scambiatore anionico delle citocheratine 1 e 3 (clone AE1/AE3, Dako). Se i linfonodi sentinella sono liberi da malattia, l'intervento chirurgico prosegue con la resezione della lesione vulvare lasciando un margine minimo di 1 cm (margine ideale=2 cm) e raggiungendo piani più profondi. Viene inoltre effettuata una valutazione anatomopatologica intraoperatoria dei margini chirurgici e il paziente sarà escluso dallo studio. Se i linfonodi sentinella risultano positivi, si tratta di un tumore in stadio avanzato e l'intervento chirurgico verrà interrotto in questo momento per ulteriore chemioradioterapia.Pazienti con tumori in stadio avanzato: pazienti con tumori in stadio avanzato, la fascia superficiale è stata incisa e tutti i nodi palpabilmente ingranditi sono stati rimossi e inviati per la sezione congelata. Se dimostrato positivo per diffusione metastatica, non verrà intrapresa alcuna ulteriore dissezione inguinale. Se negativo, verrà eseguita una linfoadenectomia inguinale-femorale completa e questi pazienti saranno esclusi dallo studio. Dopo il debulking linfonodale dell'inguine, i pazienti riceveranno cisplatino a 40 mg/m2 una volta alla settimana per 7 settimane durante la radioterapia, che verrà eseguita a una dose di 45-50 Gy, 1,8 Gy/giorno, 5 volte a settimana. Un rinforzo della dose di oltre 5-10 Gy può essere somministrato a seconda del numero di linfonodi compromessi e delle dimensioni o dell'estensione extracapsulare della lesione. La presenza di malattia metastatica evidente richiederà l'inclusione non solo dei drenaggi linfatici inguinali ma anche dei drenaggi pelvici (anche i linfatici iliaci) nei campi della radioterapia. Se dopo la rivalutazione per l'intervento chirurgico, la lesione non mostra segni di riduzione, verrà somministrato un rinforzo della dose fino a 60 Gy o 66 Gy della dose totale. L'intervento chirurgico - resezione della lesione vulvare con un margine di almeno 1 cm (margine ideale = 2 cm) compresi i piani più profondi e valutazione dei margini chirurgici mediante esame anatomopatologico intraoperatorio - verrà eseguito 30-120 giorni dopo la fine del chemioradioterapia. Analisi dei dati: Verranno analizzati i seguenti dati: Dati perioperatori: % → test di Fisher; complicazioni immediate e tardive; Intervallo libero da malattia; Sopravvivenza. Durata prevista del progetto: 3 anni