Nova Estratégia para o Tratamento do Câncer Vulvar

O câncer vulvar é uma doença rara, atingindo 2 a 3/100.000 mulheres anualmente. A disseminação do câncer vulvar é predominantemente linfática; invasão contígua também ocorre, embora com muito menos frequência, enquanto a disseminação hematogênica é bastante rara, especialmente na ausência de disseminação linfática. Aproximadamente 25% - 35% dos pacientes nos estágios iniciais da doença apresentam metástase. O tratamento padrão para os estágios iniciais consiste na excisão radical do tumor vulvar e linfadenectomia inguinal-femoral uni ou bilateral. Este último procedimento é necessário, pois a não retirada dos gânglios linfáticos, mesmo que a doença pareça indetectável nos gânglios, pode ser fatal. A eficácia do tratamento é boa e a probabilidade de recorrência da doença nos gânglios linfáticos inguino-femorais é de 1% a 10%. Os determinantes para o prognóstico são metástases linfonodais, tamanho e estágio do tumor, profundidade da invasão tumoral e envolvimento linfovascular. Em estágios localmente avançados da doença, o envolvimento da cadeia linfonodal inguinal-femoral tem sido consistentemente demonstrado como o mais importante fator preditivo de sobrevida para o paciente. Nos últimos 30 anos, mudanças no tratamento cirúrgico, como incisões separadas para a realização de linfadenectomia inguino-femoral e vulvectomia, preservação da veia safena e excisão mais conservadora da lesão vulvar primária, reduziram a morbidade. Apesar dos avanços no tratamento cirúrgico, as complicações pós-operatórias ainda são primordiais. A doença localmente avançada gera maior morbidade quando envolve a uretra, ânus ou reto, sendo então necessária ressecções amplas, derivações urinárias ou mesmo exenteração pélvica para obtenção de margem cirúrgica adequada. Tais procedimentos acarretam não apenas a mutilação do paciente, mas também uma alta taxa de morbidade. Um esquema concomitante de quimioterapia e radioterapia (CT-RT) tem sido preconizado para o paciente com o objetivo de diminuir a doença inicial, permitindo assim um tratamento cirúrgico complementar menos mutilante. Um estudo do Ginecologic Oncology Group utilizou quimiorradiação pré-operatória combinada com cisplatina / 5-fluouracil para pacientes em estágio III e IV. Após o tratamento, apenas 2 (3%) dos 71 pacientes permaneceram com doença residual sem sinais de retração. Um estudo usando dados de 63 pacientes com câncer vulvar avançado (estágios III e IV) que foram submetidas a cirurgia (30 pacientes) primeiro ou CT-RT seguida de cirurgia (33 pacientes), comparou o intervalo livre de doença e as taxas de sobrevida e recorrência do doença. As pacientes que receberam tratamento com CT-RT antes da cirurgia eram mais jovens e tinham crescimentos vulvares maiores e menos metástases linfonodais. Um ponto importante é que a taxa de linfonodos positivos dos pacientes imediatamente antes da cirurgia foi de 83% para aqueles inicialmente tratados com cirurgia e 54% para aqueles tratados com CT-RT mais cirurgia. Isso mostra que, em casos avançados, a TC-RT reduz a massa de linfonodos positivos, mas a doença persiste em mais de 50% dos pacientes no sítio original. Assim, a excisão dos gânglios linfáticos é necessária para obter o máximo controle possível sobre a doença. Como o status linfonodal inguinal-femoral é o fator prognóstico mais importante no câncer vulvar, é fundamental avaliar a condição linfonodal antes da terapia, a fim de selecionar a melhor estratégia de abordagem para a doença. Atualmente, as técnicas não invasivas para a detecção de metástases linfonodais são insuficientemente precisas. nos estágios iniciais e a morbidade da linfadenectomia abrem caminho para o desenvolvimento de técnicas minimamente invasivas, como a biópsia do linfonodo sentinela. A maioria das vantagens advindas da adoção da biópsia do linfonodo sentinela está relacionada à menor morbidade e mortalidade do procedimento cirúrgico devido à sua agressividade reduzida. No entanto, obtém-se a informação desejada sobre o potencial metastático do tumor primário. No caso de outras malignidades, como câncer de mama e melanoma, a taxa de falso negativo do linfonodo sentinela é baixa (0%-29%; média de 7,3%).Um estudo multicêntrico que analisou 403 pacientes com câncer vulvar em estágio inicial (tumor até 4 cm) mostraram que a excisão do linfonodo sentinela foi um procedimento cirúrgico seguro. Um total de 259 pacientes com linfonodo sentinela negativo foram apenas mantidos em observação após a cirurgia. A recorrência na região inguinal foi de 2,5% e a taxa de sobrevivência em um período de 3 anos foi de 97%. Para os pacientes com linfonodo sentinela positivo, uma excisão sistemática do linfonodo inguinal-femoral foi realizada. Esses pacientes se beneficiaram de uma alta taxa de precisão na identificação de micrometástases com valor preditivo próximo a 100%. Um estudo observacional multicêntrico (GROINSS-V) posterior ao estudo de Van der Zee et al. examinaram as evidências de 403 pacientes para determinar a relação entre o tamanho da metástase do linfonodo sentinela e o risco de metástase em linfonodos não sentinela e sobrevida livre de doença para câncer vulvar em estágio inicial. Não foi possível estabelecer um ponto de corte abaixo do qual a probabilidade de metástase em linfonodo não sentinela seria próxima de zero, portanto insignificante. O que se constatou, porém, é que quanto maior a disseminação do linfonodo sentinela, maior a probabilidade de os outros linfonodos metastatizarem. Além disso, se o tamanho do linfonodo sentinela fosse maior que 2 mm, o prognóstico era ruim. O presente estudo tem como objetivo principal traçar uma nova estratégia para o tratamento do câncer vulvar, combinando linfocintilografia sentinela, quimioterapia, radioterapia e cirurgia de forma ainda não testada. Objetivos: Análise da resposta patológica completa em pacientes com diagnóstico anatomopatológico de câncer invasivo de vulva, (estágios II a IVa - FIGO), tratadas com cirurgia, quimioterapia e radioterapia na seguinte proposta: citorredução nodal da virilha, quimiorradiação e vulvectomia. Materiais e métodos: Cadastro de pacientes: Serão estudadas 21 pacientes consecutivas do Ambulatório de Oncologia Ginecológica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) com diagnóstico de carcinoma vulvar (estádios inicial e avançado) desde que concordem em participar e assine uma declaração de consentimento informado. Todos os pacientes com tumores de até 4 cm de maior diâmetro, uretra ou ânus não comprometidos e linfonodos menores que 15 mm de maior diâmetro em imagens de varredura serão considerados casos em estágio inicial. Quaisquer outros casos serão considerados avançados. Na primeira fase serão incluídos 21 pacientes. Se houver sete ou mais respostas clínicas e patológicas completas (pacientes submetidos a biópsia cirúrgica ou excisão cirúrgica do sítio tumoral primário), o estudo continua com a inclusão de mais 30 pacientes. Avaliação pré-operatória: Biópsia e anatomopatológico, exame da lesão vulvar, ressonância magnética da pelve e região vulvar. Avaliação clínica e avaliação de risco cirúrgico: Pacientes com tumores em estágio inicial: Após a análise do linfonodo sentinela, os pacientes com tumores em estágio inicial serão submetidos a linfadenectomia inguinal-femoral sistemática uni ou bilateral. Além disso, será realizado um exame de congelação intraoperatório do(s) linfonodo(s) sentinela(s). Na véspera da cirurgia, será feita infusão peritumoral de dextran-70 marcado com tecnécio-99 (radiofármaco do Serviço de Medicina Nuclear do Instituto de Radiologia da Faculdade de Medicina da USP), volume de 0,1 ml por ponto de injeção (0,3 milicurie de tecnécio em cada seringa) com atividade total de 1,2 mCi nos 4 pontos. Após a injeção da infusão peritumoral, os pacientes serão submetidos a linfocintilografia no mesmo dia para localização e registro dos linfonodos inguinais marcados pela substância radioativa. No dia seguinte, os pacientes serão injetados com uma infusão de azul patente na área peritumoral imediatamente antes da linfadenectomia inguinal-femoral. Com o auxílio de um gama-probe (endoprobe modelo 2002, França), serão removidos primeiro os linfonodos supostamente comprometidos e depois os demais. Por fim, será realizada a excisão com margem ao redor da lesão vulvar primária. Após sua identificação e exérese, o linfonodo sentinela será encaminhado para exame anatomopatológico intraoperatório e classificado como positivo, negativo ou suspeito para células neoplásicas. Será manuseado imediatamente após a excisão, isolado e submetido a cortes transversais com intervalos de 1,5 mm. Todos os fragmentos serão incluídos em parafina, seccionados para obtenção de cortes de 3 µm de espessura e corados com hematoxilina e eosina. se os cortes iniciais de cada bloco de parafina forem negativos, o linfonodo será submetido adicionalmente a cortes seriados em intervalos de 50 µm até o 6º nível. De cada intervalo de todos os fragmentos de todos os blocos serão retirados 2 cortes, um para ser corado com hematoxilina e eosina e outro para ser montado em lâmina revestida com silano, para análise imuno-histoquímica. Os cortes iniciais de cada bloco com os cortes transversais do linfonodo em intervalos de 1,5 mm serão examinados imuno-histoquimicamente para detecção das citoqueratinas ânion exchanger 1 e 3 (clone AE1/AE3, Dako). Se os linfonodos sentinelas estiverem livres de doença, o procedimento cirúrgico continua com a ressecção da lesão vulvar deixando margem de no mínimo 1 cm (margem ideal = 2 cm) e atingindo planos mais profundos. Também é realizada avaliação anatomopatológica intraoperatória das margens cirúrgicas, sendo o paciente excluído do estudo. Se o teste do linfonodo sentinela for positivo, é um caso de tumor em estágio avançado, e a cirurgia será interrompida neste momento para quimiorradiação adicional.Pacientes com tumores em estágio avançado: pacientes com tumores em estágio avançado, a fáscia superficial foi incisada e todos os linfonodos aumentados palpavelmente foram removidos e enviados para secção por congelação. Se comprovado positivo para disseminação metastática, nenhuma outra dissecção da virilha será realizada. Se negativo, uma linfadenectomia inguino-femoral completa será realizada e esses pacientes serão excluídos do estudo. Após citorredução nodal da virilha, os pacientes receberão cisplatina 40 mg/m2 uma vez por semana durante 7 semanas durante a radioterapia, que será realizada na dose de 45-50 Gy, 1,8 Gy/dia, 5 vezes por semana. Um reforço de dose de mais de 5-10 Gy pode ser administrado dependendo do número de linfonodos comprometidos e do tamanho ou extensão extracapsular da lesão. A presença de doença metastática óbvia exigirá a inclusão não apenas de drenos linfáticos inguinais, mas também de drenos pélvicos (mesmo os linfáticos ilíacos) nos campos da radioterapia. Se após a reavaliação para cirurgia a lesão não apresentar sinais de retração, será feito reforço de dose de até 60 Gy ou 66 Gy da dose total. A cirurgia - ressecção da lesão vulvar com margem mínima de 1 cm (margem ideal = 2 cm) incluindo os planos mais profundos e avaliação das margens cirúrgicas por meio de exame anatomopatológico intraoperatório - será realizada 30-120 dias após o término do quimiorradioterapia. Análise dos dados: Serão analisados ​​os seguintes dados: Dados perioperatórios: % → Teste de Fisher; Complicações imediatas e tardias; Intervalo livre de doença; Sobrevivência. Duração prevista do projeto: 3 anos