Nueva estrategia para el tratamiento del cáncer de vulva

El cáncer de vulva es una enfermedad rara que afecta a 2 a 3 de cada 100 000 mujeres al año. La diseminación del cáncer de vulva es predominantemente linfática; también ocurre invasión contigua, aunque con mucha menos frecuencia, mientras que la diseminación hematógena es bastante rara, especialmente en ausencia de diseminación linfática. Aproximadamente el 25% - 35% de los pacientes en las primeras etapas de la enfermedad tienen metástasis. El tratamiento estándar para las etapas iniciales consiste en la escisión radical del tumor vulvar y linfadenectomía inguinal-femoral uni o bilateral. Este último procedimiento es necesario, ya que la no extirpación de los ganglios linfáticos, incluso si la enfermedad parece indetectable en los ganglios, puede ser fatal. La efectividad del tratamiento es buena y la probabilidad de recurrencia de la enfermedad en los ganglios linfáticos inguinales y femorales es del 1% al 10%. Los determinantes para el pronóstico son la metástasis en los ganglios linfáticos, el tamaño y el estadio del tumor, la profundidad de la invasión tumoral y la afectación linfovascular. En estadios localmente avanzados de la enfermedad, la afectación de la cadena ganglionar inguinal-femoral se ha demostrado sistemáticamente como el factor predictivo de supervivencia más importante del paciente. En los últimos 30 años, los cambios en el tratamiento quirúrgico, como incisiones separadas para la realización de linfadenectomía inguino-femoral y vulvectomía, preservación de la vena safena y una escisión más conservadora de la lesión vulvar primaria, han reducido la morbilidad. A pesar de los avances en el tratamiento quirúrgico, las complicaciones postoperatorias siguen siendo primordiales. La enfermedad localmente avanzada genera mayor morbilidad cuando involucra la uretra, el ano o el recto, por lo que se requieren resecciones amplias, derivaciones urinarias o incluso exenteración pélvica para obtener un margen quirúrgico adecuado. Dichos procedimientos implican no solo la mutilación del paciente sino también una alta tasa de morbilidad. Se ha recomendado un régimen concomitante de quimioterapia y radioterapia (CT-RT) para el paciente con el fin de reducir el tamaño de la enfermedad inicial, lo que permite un tratamiento quirúrgico complementario menos mutilador. Un estudio realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica usó quimiorradiación preoperatoria combinada con cisplatino/5-fluorouracilo para pacientes en estadio III y IV. Después del tratamiento, solo 2 (3%) de 71 pacientes quedaron con una enfermedad residual que no mostró signos de reducción. Un estudio que utilizó datos de 63 pacientes con cáncer de vulva avanzado (estadios III y IV) que se sometieron primero a cirugía (30 pacientes) o a CT-RT seguida de cirugía (33 pacientes), comparó el intervalo libre de enfermedad y las tasas de supervivencia y recurrencia del enfermedad. Las pacientes que recibieron tratamiento con CT-RT antes de la cirugía eran más jóvenes y tenían crecimientos vulvares más grandes y menos metástasis en los ganglios linfáticos. Un punto importante es que la tasa de ganglios linfáticos positivos de los pacientes justo antes de la cirugía fue del 83 % para los tratados inicialmente con cirugía y del 54 % para los tratados con CT-RT más cirugía. Esto demuestra que, en casos avanzados, la CT-RT reduce la masa de ganglios positivos, pero la enfermedad persiste en más del 50% de los pacientes en el sitio original. Por lo tanto, la escisión de los ganglios linfáticos es necesaria para obtener el mayor control posible sobre la enfermedad. Dado que el estado de los ganglios linfáticos inguinales y femorales es el factor pronóstico más importante en el cáncer de vulva, es crucial evaluar el estado de los ganglios linfáticos antes de la terapia para seleccionar la mejor estrategia de abordaje para la enfermedad. En la actualidad, las técnicas no invasivas para la detección de metástasis ganglionares son insuficientemente precisas. La baja precisión de las técnicas no invasivas para la detección de ganglios inguinales-femorales, la importancia del diagnóstico de metástasis ganglionares en pacientes con cáncer de vulva en las primeras etapas y la morbilidad de la linfadenectomía abren el camino para el desarrollo de técnicas mínimamente invasivas, como la biopsia del ganglio centinela. La mayoría de las ventajas derivadas de la adopción de la biopsia del ganglio centinela están relacionadas con la menor morbilidad y mortalidad del procedimiento quirúrgico debido a su menor agresividad. Sin embargo, se obtiene la información deseada sobre el potencial metastásico del tumor primario. En el caso de otras neoplasias, como el cáncer de mama y el melanoma, la tasa de falsos negativos del ganglio centinela es baja (0%-29%; 7,3% de media). Un estudio multicéntrico que analizó 403 pacientes con cáncer de vulva en estadio temprano (tumor hasta 4 cm) mostró que la escisión del ganglio centinela era un procedimiento quirúrgico seguro. Un total de 259 pacientes con ganglio centinela negativo se mantuvieron únicamente en observación tras la cirugía. La recurrencia en la región inguinal fue del 2,5% y la tasa de supervivencia en un lapso de 3 años fue del 97%. Para los pacientes con un ganglio centinela positivo, se realizó una escisión sistemática de los ganglios linfáticos inguinales y femorales. Estos pacientes se beneficiaron de una alta tasa de precisión en la identificación de micrometástasis con un valor predictivo cercano al 100%. Un estudio observacional multicéntrico (GROINSS-V) posterior al estudio de Van der Zee et al. examinó la evidencia de 403 pacientes para determinar la relación entre el tamaño de la metástasis del ganglio linfático centinela y el riesgo de metástasis en los ganglios linfáticos no centinela y la supervivencia libre de enfermedad para el cáncer de vulva en estadio temprano. No fue posible establecer un punto de corte por debajo del cual la probabilidad de metástasis en ganglios linfáticos no centinela fuera cercana a cero, por lo tanto insignificante. Lo que se encontró, sin embargo, es que cuanto mayor es la propagación del ganglio linfático centinela, mayor es la probabilidad de metástasis en los otros ganglios linfáticos. Además, si el tamaño del ganglio centinela era mayor de 2 mm, el pronóstico era malo. El presente estudio tiene como objetivo principal delinear una nueva estrategia para el tratamiento del cáncer de vulva, combinando linfogammagrafía centinela, quimioterapia, radioterapia y cirugía de una forma aún no probada. Objetivos: Análisis de la respuesta patológica completa en pacientes con diagnóstico anatomopatológico de cáncer invasivo de vulva, (estadios II a IVa - FIGO), tratadas con cirugía, quimioterapia y radioterapia en la siguiente propuesta: citorreducción inguinal, quimiorradiación y vulvectomía. Materiales y métodos: Enrolamiento de pacientes: Se estudiarán 21 pacientes consecutivas de la Consulta Externa de Oncología Ginecológica del Instituto del Cáncer del Estado de São Paulo (ICESP) con diagnóstico de carcinoma de vulva (estadios temprano y avanzado), siempre que acepten participar y firmar una declaración de consentimiento informado. Todos los pacientes con tumores de hasta 4 cm de diámetro máximo, uretra o ano no comprometidos y ganglios linfáticos de menos de 15 mm de diámetro máximo en las imágenes de exploración se considerarán casos en etapa temprana. Cualquier otro caso se considerará avanzado. En la primera fase se incluirán 21 pacientes. Si hay siete o más respuestas clínicas y patológicas completas (pacientes que se sometieron a biopsia quirúrgica o extirpación quirúrgica del sitio del tumor primario), el estudio continuó con la inclusión de 30 pacientes adicionales. Evaluación preoperatoria: Biopsia y examen anatomopatológico de la lesión vulvar, resonancia magnética de pelvis y región vulvar. Evaluación clínica y evaluación del riesgo quirúrgico: Pacientes con tumores en estadio temprano: Después del análisis del ganglio centinela, los pacientes con tumores en estadio temprano se someterán a linfadenectomía inguinal-femoral uni o bilateral sistemática. Además, se realizará un examen intraoperatorio de cortes congelados de los ganglios linfáticos centinela. En la víspera de la cirugía, se realizará una infusión peritumoral de dextrano-70 marcado con tecnecio-99 (un radiofármaco del Servicio de Medicina Nuclear, Instituto de Radiología, Facultad de Medicina, USP), volumen de 0,1 ml por punto de inyección (0,3 milicurio de tecnecio en cada jeringa) con actividad total de 1,2 mCi en los 4 puntos. Tras la inyección de la infusión peritumoral, los pacientes serán sometidos a una linfogammagrafía el mismo día para localizar y registrar los ganglios inguinales marcados por la sustancia radiactiva. Al día siguiente, se inyectará a los pacientes una infusión de azul patente en la zona peritumoral inmediatamente antes de la linfadenectomía inguinal-femoral. Con la ayuda de una sonda gamma (endoprobe modelo 2002, Francia), se extirparán primero los ganglios linfáticos supuestamente comprometidos y luego los demás. Finalmente, la escisión se realizará con un margen alrededor de la lesión vulvar primaria. Luego de su identificación y escisión, el ganglio centinela será enviado para un examen anatomopatológico intraoperatorio y clasificado como positivo, negativo o sospechoso para células neoplásicas. Se manipulará inmediatamente después de la escisión, se aislará y se someterá a cortes transversales a intervalos de 1,5 mm. Todos los fragmentos se incluirán en parafina, se seccionarán transversalmente para obtener cortes de 3 µm de espesor y se teñirán con hematoxilina y eosina. si las secciones iniciales de todos y cada uno de los bloques de parafina dan negativo, el ganglio linfático se someterá adicionalmente a cortes seriados a intervalos de 50 µm hasta el 6° nivel. De cada intervalo de todos los fragmentos de todos los bloques se tomarán 2 cortes, uno para teñir con hematoxilina y eosina y el otro para montar en portaobjetos silano, para análisis inmunohistoquímico. Las secciones iniciales de cada bloque con los cortes transversales del ganglio linfático a intervalos de 1,5 mm se examinarán inmunohistoquímicamente para detectar el intercambiador aniónico 1 y 3 de citoqueratinas (clon AE1/AE3, Dako). Si los ganglios centinela están libres de enfermedad, el procedimiento quirúrgico continúa con la resección de la lesión vulvar dejando un margen de al menos 1 cm de ancho (margen ideal = 2 cm) y llegando a planos más profundos. También se realiza una evaluación anatomopatológica intraoperatoria de los márgenes quirúrgicos, y el paciente será excluido del estudio. Si los ganglios linfáticos centinela dan positivo, es un caso de tumor en etapa avanzada y la cirugía se detendrá en este momento para continuar con la quimiorradioterapia.Pacientes con tumores en etapa avanzada: en pacientes con tumores en etapa avanzada, se realizó una incisión en la fascia superficial y se extirparon todos los ganglios agrandados palpablemente y se enviaron para sección congelada. Si resulta positivo para la diseminación metastásica, no se realizará más disección inguinal. Si es negativo, se realizará una linfadenectomía inguino-femoral completa, y estos pacientes serán excluidos del estudio. Después de la citorreducción ganglionar de la ingle, los pacientes recibirán cisplatino a 40 mg/m2 una vez a la semana durante 7 semanas durante la radioterapia, que se realizará a una dosis de 45-50 Gy, 1,8 Gy/día, 5 veces a la semana. Se puede administrar un refuerzo de dosis de más de 5-10 Gy según el número de ganglios linfáticos comprometidos y el tamaño o extensión extracapsular de la lesión. La presencia de enfermedad metastásica evidente requerirá la inclusión no sólo de drenajes linfáticos inguinales sino también de drenajes pélvicos (incluso los linfáticos ilíacos) en los campos de radioterapia. Si después de la reevaluación para cirugía, la lesión no muestra signos de reducción, se administrará un refuerzo de dosis de hasta 60 Gy o 66 Gy de dosis total. Cirugía - resección de la lesión vulvar con un margen de al menos 1 cm (margen ideal = 2 cm) incluyendo los planos más profundos y evaluación de los márgenes quirúrgicos mediante examen anatomopatológico intraoperatorio - se realizará 30-120 días después de finalizada la quimiorradioterapia. Análisis de datos: Se analizarán los siguientes datos: Datos perioperatorios: % → Test de Fisher; Complicaciones inmediatas y tardías; Intervalo libre de enfermedad; Supervivencia. Duración prevista del proyecto: 3 años