Nowa strategia leczenia raka sromu

Rak sromu jest rzadką chorobą, dotykającą od 2 do 3 kobiet na 100 000 rocznie. Rozsiew raka sromu ma głównie charakter limfatyczny; występuje również inwazja ciągła, choć znacznie rzadziej, podczas gdy rozsiewanie hematogenne jest dość rzadkie, zwłaszcza przy braku rozprzestrzeniania się limfy. Około 25% - 35% pacjentów we wczesnych stadiach choroby ma przerzuty. Standardowe leczenie w początkowych stadiach obejmuje radykalne wycięcie guza sromu i jedno- lub obustronną limfadenektomię pachwinowo-udową. Ta ostatnia procedura jest konieczna, ponieważ nieusunięcie węzłów chłonnych, nawet jeśli choroba wydaje się niewykrywalna w węzłach, może być śmiertelne. Skuteczność leczenia jest dobra, a prawdopodobieństwo nawrotu choroby w węzłach chłonnych pachwinowo-udowych wynosi 1% - 10%. Czynnikami determinującymi rokowanie są przerzuty do węzłów chłonnych, wielkość i stopień zaawansowania guza, głębokość inwazji guza oraz zajęcie naczyń limfatycznych. W miejscowo zaawansowanych stadiach choroby konsekwentnie wykazano, że zajęcie łańcucha węzłów chłonnych pachwinowo-udowych jest najważniejszym czynnikiem predykcyjnym przeżycia pacjenta. W ciągu ostatnich 30 lat zmiany w leczeniu chirurgicznym, takie jak oddzielne nacięcia w celu wykonania limfadenektomii pachwinowo-udowej i sromu, zachowanie żyły odpiszczelowej i bardziej zachowawcze wycięcie pierwotnej zmiany sromowej, zmniejszyły chorobowość. Pomimo postępu w leczeniu chirurgicznym, powikłania pooperacyjne nadal stanowią ogromne zagrożenie. Miejscowo zaawansowana choroba generuje większą zachorowalność, gdy obejmuje cewkę moczową, odbyt lub odbytnicę, do szerokich resekcji, wyprowadzenia moczu lub nawet wytrzewienia miednicy jest wtedy wymagane w celu uzyskania odpowiedniego marginesu chirurgicznego. Zabiegi takie pociągają za sobą nie tylko okaleczenie pacjenta, ale także wysoką chorobowość. U pacjenta zaleca się równoczesną chemioterapię i radioterapię (CT-RT) w celu zmniejszenia pierwotnej choroby, umożliwiając w ten sposób mniej okaleczające uzupełniające leczenie chirurgiczne. W badaniu przeprowadzonym przez Gynecologic Oncology Group zastosowano przedoperacyjną chemioradioterapię w połączeniu z cisplatyną / 5-fluouracylem u pacjentów w stadium III i IV. Po leczeniu tylko u 2 (3%) z 71 pacjentów pozostała choroba resztkowa, która nie wykazywała oznak kurczenia się. W badaniu, w którym wykorzystano dane 63 pacjentek z zaawansowanym rakiem sromu (stadium III i IV), które przeszły najpierw operację (30 pacjentek) lub CT-RT, a następnie operację (33 pacjentki), porównano okres wolny od choroby oraz wskaźniki przeżycia i nawrotów choroba. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie CT-RT przed operacją byli młodsi i mieli większe narośla sromu i mniej przerzutów do węzłów chłonnych. Ważnym punktem jest to, że odsetek zajętych węzłów chłonnych u pacjentów tuż przed operacją wynosił 83% dla pacjentów początkowo leczonych chirurgicznie i 54% dla pacjentów leczonych CT-RT plus operacja. Pokazuje to, że w zaawansowanych przypadkach CT-RT zmniejsza masę zajętych węzłów chłonnych, ale choroba utrzymuje się u ponad 50% pacjentów w pierwotnej lokalizacji. Dlatego wycięcie węzłów chłonnych jest konieczne, aby uzyskać jak największą kontrolę nad chorobą. Ponieważ stan węzłów chłonnych pachwinowo-udowych jest najważniejszym czynnikiem prognostycznym w raku sromu, ocena stanu węzłów chłonnych przed rozpoczęciem leczenia jest kluczowa w celu wybrania najlepszej strategii postępowania w przypadku choroby. Obecnie nieinwazyjne techniki wykrywania przerzutów do węzłów chłonnych są niewystarczająco dokładne. Mała dokładność nieinwazyjnych technik wykrywania węzłów chłonnych pachwinowo-udowych, znaczenie diagnostyki przerzutów do węzłów chłonnych u pacjentek z rakiem sromu we wczesnych stadiach i chorobowość po limfadenektomii otwierają drogę do rozwoju technik małoinwazyjnych, takich jak biopsja węzła wartowniczego. Większość korzyści płynących z przyjęcia biopsji węzła wartowniczego wiąże się z mniejszą chorobowością i śmiertelnością zabiegu chirurgicznego ze względu na jego mniejszą agresywność. Niemniej jednak uzyskuje się pożądaną informację dotyczącą potencjału przerzutowego guza pierwotnego. W przypadku innych nowotworów, takich jak rak piersi i czerniak, odsetek wyników fałszywie ujemnych w węźle wartowniczym jest niski (0%-29%; średnia 7,3%). Wieloośrodkowe badanie, w którym przeanalizowano 403 pacjentki z rakiem sromu we wczesnym stadium (guz do 4 cm) wykazały, że wycięcie węzła wartowniczego jest zabiegiem bezpiecznym. W sumie 259 pacjentów z ujemnym wartowniczym węzłem chłonnym było jedynie obserwowanych po operacji. Nawrót w okolicy pachwinowej wyniósł 2,5%, a przeżywalność w ciągu 3 lat wyniosła 97%. U chorych z dodatnim węzłem wartowniczym wykonywano systematyczne wycięcie węzłów chłonnych pachwinowo-udowych. Pacjenci ci odnieśli korzyści z wysokiego wskaźnika dokładności w identyfikacji mikroprzerzutów z wartością predykcyjną bliską 100%. Wieloośrodkowe badanie obserwacyjne (GROINSS-V) będące następstwem badania przeprowadzonego przez Van der Zee i in. zbadali dane pochodzące od 403 pacjentek, aby określić związek między wielkością przerzutów w wartowniczym węźle chłonnym a ryzykiem przerzutów w innych węzłach chłonnych i przeżyciem wolnym od choroby we wczesnym stadium raka sromu. Niemożliwe było ustalenie punktu odcięcia, poniżej którego prawdopodobieństwo przerzutu do węzła chłonnego niewartowniczego byłoby bliskie zeru, a więc nieistotne. Stwierdzono jednak, że im większe rozprzestrzenienie się wartowniczego węzła chłonnego, tym większe prawdopodobieństwo przerzutów do innych węzłów chłonnych. Poza tym, jeśli wielkość węzła wartowniczego była większa niż 2 mm, rokowanie było złe. Niniejsze badanie ma na celu nakreślenie nowej strategii leczenia raka sromu, łączącej limfoscyntygrafię wartowniczą, chemioterapię, radioterapię i chirurgię w sposób dotychczas nietestowany. Cel pracy: Analiza całkowitej odpowiedzi patologicznej u pacjentek z rozpoznaniem anatomiczno-patologicznym inwazyjnego raka sromu (stadium od II do IVa - FIGO), leczonych chirurgicznie, chemioterapią i radioterapią w następującej propozycji: odciążenie węzłów chłonnych pachwiny, chemioradioterapia i srom. Materiał i metody: Rekrutacja pacjentów: Dwudziestu jeden kolejnych pacjentek z Poradni Ginekologii Onkologicznej, Instytutu Onkologii, São Paulo State (ICESP) z rozpoznaniem raka sromu (stadia wczesne i zaawansowane) zostanie przebadanych, o ile wyrażą zgodę na udział i podpisać oświadczenie o świadomej zgodzie. Wszyscy pacjenci z guzami o średnicy do 4 cm, zachowaną cewką moczową lub odbytem oraz węzłami chłonnymi o średnicy mniejszej niż 15 mm na skanach będą uważani za przypadki we wczesnym stadium. Wszelkie inne sprawy będą traktowane jako zaawansowane. W pierwszym etapie zostanie włączonych 21 pacjentów. Jeśli istnieje siedem lub więcej pełnych odpowiedzi klinicznych i patologicznych (pacjenci, którzy przeszli biopsję chirurgiczną lub chirurgiczne wycięcie guza pierwotnego), badanie kontynuowano z włączeniem kolejnych 30 pacjentów. Ocena przedoperacyjna: Biopsja i badanie anatomiczne, badanie zmiany sromowej, MRI miednicy i okolic sromu. Ocena kliniczna i ocena ryzyka chirurgicznego: Pacjenci z nowotworami we wczesnym stadium: Po analizie węzła wartowniczego pacjenci z nowotworami we wczesnym stadium będą poddawani systematycznej jedno- lub obustronnej limfadenektomii pachwinowo-udowej. Ponadto zostanie przeprowadzone śródoperacyjne badanie zamrożonych węzłów wartowniczych. W przeddzień operacji zostanie wykonany wlew okołoguzowy dekstranu-70 znakowanego technetem-99 (radiofarmaceutyk z Nuclear Medicine Service, Radiology Institute, School of Medicine, USP), objętość 0,1 ml na punkt wstrzyknięcia (0,3 milicurie technetu w każdej strzykawce) o całkowitej aktywności 1,2 mCi w 4 punktach. Po wstrzyknięciu wlewu okołoguzowego jeszcze tego samego dnia pacjenci zostaną poddani limfoscyntygrafii w celu zlokalizowania i zarejestrowania pachwinowych węzłów chłonnych naznaczonych substancją radioaktywną. Następnego dnia pacjentom zostanie podany infuzja błękitu patentowego w okolice guza bezpośrednio przed limfadenektomią pachwinowo-udową. Za pomocą sondy gamma (endoprobe model 2002, Francja) najpierw zostaną usunięte rzekomo zaatakowane węzły chłonne, a następnie pozostałe. Ostatecznie wycięcie zostanie wykonane z marginesem wokół pierwotnej zmiany sromowej. Po jego identyfikacji i wycięciu wartowniczy węzeł chłonny zostanie wysłany na śródoperacyjne badanie anatomiczno-patologiczne i sklasyfikowany jako dodatni, ujemny lub podejrzany o obecność komórek nowotworowych. Będzie on przetwarzany natychmiast po wycięciu, izolowany i poddawany cięciom poprzecznym w odstępach 1,5 mm. Wszystkie fragmenty zostaną zatopione w parafinie, pocięte na kawałki o grubości 3 µm i wybarwione hematoksyliną i eozyną. jeśli wstępne skrawki każdego bloku parafinowego dadzą wynik ujemny, węzeł chłonny zostanie dodatkowo poddany seryjnym cięciom w odstępach co 50 µm aż do poziomu 6. Z każdego przedziału wszystkich fragmentów wszystkich bloków zostaną pobrane 2 skrawki, jeden do wybarwienia hematoksyliną i eozyną, a drugi do umieszczenia na szkiełku pokrytym silanem, do analizy immunohistochemicznej. Początkowe skrawki każdego bloku z poprzecznymi nacięciami węzłów chłonnych w odstępach 1,5 mm będą badane immunohistochemicznie w celu wykrycia cytokeratyny wymieniacza anionowego 1 i 3 (klon AE1/AE3, Dako). Jeżeli węzły wartownicze są wolne od zmian chorobowych, zabieg chirurgiczny kontynuuje się z resekcją zmiany sromowej z pozostawieniem marginesu o szerokości co najmniej 1 cm (idealny margines = 2 cm) i sięganiem w głębsze płaszczyzny. Przeprowadzana jest również śródoperacyjna ocena anatomiczno-patologiczna marginesów chirurgicznych, a pacjent zostaje wykluczony z badania. Jeśli wynik testu na wartowniczych węzłach chłonnych jest pozytywny, jest to przypadek zaawansowanego stadium guza i operacja zostanie w tym czasie przerwana w celu dalszej chemioradioterapii.Pacjenci z guzami w zaawansowanym stadium: Pacjenci z guzami w zaawansowanym stadium, powierzchowna powięź została nacięta, a wszystkie wyczuwalne palpacyjnie powiększone węzły zostały usunięte i przesłane do sekcji zamrożonej. W przypadku pozytywnego wyniku rozsiewu przerzutowego dalsze rozwarstwienie pachwiny nie będzie wykonywane. W przypadku wyniku ujemnego zostanie przeprowadzona pełna limfadenektomia pachwinowo-udowa i pacjenci ci zostaną wykluczeni z badania. Po odciążeniu węzłów chłonnych pachwiny pacjenci będą otrzymywali cisplatynę w dawce 40 mg/m2 raz w tygodniu przez 7 tygodni przez cały okres radioterapii, która będzie prowadzona w dawce 45-50 Gy, 1,8 Gy/dzień, 5 razy w tygodniu. W zależności od liczby zajętych węzłów chłonnych oraz wielkości lub pozatorebkowego zasięgu zmiany można podać dawkę wzmacniającą powyżej 5-10 Gy. Obecność oczywistej choroby przerzutowej będzie wymagała włączenia do pola radioterapii nie tylko drenów pachwinowych, ale także drenów miednicznych (nawet biodrowych). Jeśli po ponownej ocenie pod kątem operacji zmiana nie wykazuje oznak zmniejszania się, zostanie podana dawka wzmacniająca do 60 Gy lub 66 Gy dawki całkowitej. Operacja - resekcja zmiany sromowej z marginesem co najmniej 1 cm (idealny margines = 2 cm) z uwzględnieniem głębszych płaszczyzn i ocena marginesów chirurgicznych na podstawie śródoperacyjnego badania anatomiczno-patologicznego - zostanie wykonana 30-120 dni po zakończeniu chemioradioterapia. Analiza danych: Analizie poddane zostaną następujące dane: Dane okołooperacyjne: % → test Fishera; Natychmiastowe i późne powikłania; Okres wolny od choroby; Przetrwanie. Przewidywany czas trwania projektu: 3 lata