Новая стратегия лечения рака вульвы

Рак вульвы — редкое заболевание, ежегодно поражающее от 2 до 3 женщин на 100 000. Распространение рака вульвы преимущественно лимфатическое; также встречается смежная инвазия, хотя и гораздо реже, тогда как гематогенная диссеминация встречается довольно редко, особенно при отсутствии лимфатического распространения. Примерно у 25% - 35% больных на ранних стадиях заболевания имеются метастазы. Стандартное лечение начальных стадий заключается в радикальном иссечении опухоли вульвы и одно- или двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомии. Последняя процедура необходима, так как неудаление лимфатических узлов, даже если заболевание кажется неопределяемым в узлах, может привести к летальному исходу. Эффективность лечения хорошая, а вероятность рецидива заболевания в пахово-бедренных лимфатических узлах составляет 1-10%. Определяющими факторами прогноза являются метастазирование в лимфатические узлы, размер и стадия опухоли, глубина инвазии опухоли и поражение лимфатических сосудов. На местно-распространенных стадиях заболевания вовлечение цепочки пахово-бедренных лимфатических узлов постоянно демонстрировалось как наиболее важный прогностический фактор выживания пациента. За последние 30 лет изменения в хирургическом лечении, такие как раздельные разрезы для выполнения пахово-бедренной лимфаденэктомии и вульвэктомии, сохранение подкожной вены, более консервативное иссечение первичного поражения вульвы, позволили снизить заболеваемость. Несмотря на успехи хирургического лечения, послеоперационные осложнения по-прежнему имеют первостепенное значение. Местно-распространенное заболевание вызывает большую заболеваемость, когда оно затрагивает уретру, задний проход или прямую кишку, для широких резекций, отведения мочи или даже тазовой экзентерации требуется, чтобы получить адекватный хирургический край. Такие процедуры влекут за собой не только увечье пациента, но и высокую заболеваемость. Сопутствующая химиотерапия и лучевая терапия (КТ-ЛТ) рекомендуется для пациента с целью уменьшения исходного заболевания, тем самым обеспечивая менее калечащее дополнительное хирургическое лечение. В исследовании Gynecologic Oncology Group использовалась предоперационная химиолучевая терапия в сочетании с цисплатином/5-флуурацилом у пациентов со стадиями III и IV. После проведенного лечения только у 2 (3%) из 71 больного осталась остаточная болезнь без признаков сморщивания. В исследовании с использованием данных 63 пациентов с распространенным раком вульвы (стадии III и IV), которым сначала была проведена либо операция (30 пациентов), либо КТ-ЛТ с последующей операцией (33 пациента), сравнивались безрецидивный период, выживаемость и частота рецидивов. болезнь. Пациентки, получавшие КТ-ЛТ перед операцией, были моложе, имели более крупные разрастания вульвы и меньшее количество метастазов в лимфатических узлах. Важным моментом является то, что частота положительных лимфатических узлов у пациентов непосредственно перед операцией составляла 83% для тех, кто первоначально лечился хирургическим путем, и 54% для тех, кто лечился КТ-ЛТ плюс хирургическое вмешательство. Это показывает, что в запущенных случаях КТ-ЛТ уменьшает массу положительных лимфатических узлов, но заболевание сохраняется более чем у 50% пациентов в исходной локализации. Таким образом, удаление лимфатических узлов необходимо для достижения максимального контроля над заболеванием. Поскольку состояние пахово-бедренных лимфатических узлов является наиболее важным прогностическим фактором при раке вульвы, крайне важно оценить состояние лимфатических узлов до начала терапии, чтобы выбрать наилучшую тактику лечения заболевания. В настоящее время неинвазивные методы выявления метастазов в лимфатические узлы недостаточно точны. Низкая точность неинвазивных методов выявления пахово-бедренных лимфатических узлов, важность диагностики метастазов в лимфатические узлы у больных раком вульвы. на ранних стадиях и заболеваемость лимфаденэктомией открывают путь для разработки малоинвазивных методик, таких как биопсия сторожевого лимфатического узла. Большинство преимуществ биопсии сторожевого лимфатического узла связаны с меньшей заболеваемостью и смертностью хирургической процедуры из-за ее меньшей агрессивности. Тем не менее, получена необходимая информация о метастатическом потенциале первичной опухоли. В случае других злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы и меланома, частота ложноотрицательных результатов в сигнальных лимфатических узлах низкая (0–29%; среднее значение 7,3%). до 4 см) показали, что удаление сигнальных лимфатических узлов является безопасной хирургической процедурой. В общей сложности 259 пациентов с отрицательным сигнальным лимфатическим узлом находились под наблюдением после операции. Рецидивы в паховой области составили 2,5%, а выживаемость в течение 3 лет составила 97%. Пациентам с положительным сигнальным лимфатическим узлом проводилось систематическое иссечение пахово-бедренного лимфатического узла. У этих пациентов была высокая точность выявления микрометастаз с прогностической ценностью, близкой к 100%. Многоцентровое обсервационное исследование (GROINSS-V), последовавшее за исследованием Van der Zee et al. изучили данные 403 пациентов, чтобы определить взаимосвязь между размером метастазов в сигнальных лимфатических узлах и риском метастазирования в несторожевые лимфатические узлы и безрецидивной выживаемостью при ранней стадии рака вульвы. Было невозможно установить пороговое значение, ниже которого вероятность метастазирования в несторожевые лимфатические узлы была бы близка к нулю, а значит, незначительна. Однако было обнаружено, что чем больше распространение сигнального лимфатического узла, тем выше вероятность метастазирования в другие лимфатические узлы. Кроме того, если размер сторожевого лимфатического узла превышал 2 мм, прогноз был неблагоприятным. Основная цель настоящего исследования состоит в том, чтобы наметить новую стратегию лечения рака вульвы, сочетающую дозорную лимфосцинтиграфию, химиотерапию, лучевую терапию и хирургию еще не проверенным способом. Цели: анализ полного патологического ответа у пациентов с анатомо-патологическим диагнозом инвазивного рака вульвы (стадии II-IVa - FIGO), пролеченных хирургическим вмешательством, химиотерапией и лучевой терапией по следующему предложению: удаление узлов в паху, химиолучевая терапия и вульвэктомия. Материалы и методы: Включение пациентов: Двадцать один последовательный пациент из Амбулаторной клиники гинекологической онкологии Института рака штата Сан-Паулу (ICESP) с диагнозом рака вульвы (ранняя и поздняя стадии) будет изучаться при условии, что они согласны на участие. и подпишите заявление об информированном согласии. Все пациенты с опухолями до 4 см в наибольшем диаметре, неповрежденной уретрой или анусом и лимфатическими узлами меньше 15 мм в наибольшем диаметре на сканированных изображениях будут считаться случаями ранней стадии. Любые другие случаи будут считаться продвинутыми. В первый этап будет включен 21 пациент. При наличии семи и более полных клинико-патологических ответов (пациенты, которым выполнена хирургическая биопсия или хирургическое иссечение первичного очага опухоли) исследование продолжают с включением еще 30 пациентов. Предоперационная оценка: биопсия и анатомо-патологическое исследование, исследование поражения вульвы, МРТ таза и области вульвы. Клиническая оценка и оценка хирургического риска. Пациенты с опухолями на ранней стадии. После анализа сигнальных лимфатических узлов пациентам с опухолями на ранней стадии проводится систематическая одно- или двусторонняя пахово-бедренная лимфаденэктомия. Кроме того, будет проведено интраоперационное исследование сторожевого лимфатического узла (узлов) с помощью замороженных срезов. Накануне операции будет произведена перитуморальная инфузия декстрана-70, меченного технецием-99 (радиофармацевтический препарат Службы ядерной медицины, Институт радиологии, Медицинский факультет, USP), объемом 0,1 мл на точку инъекции (0,3 мкюри). технеция в каждом шприце) с суммарной активностью 1,2 мКи в 4 точках. После введения перитуморальной инфузии пациентам в тот же день будет проведена лимфосцинтиграфия для обнаружения и регистрации паховых лимфатических узлов, помеченных радиоактивным веществом. На следующий день пациентам вводят настой патентованного синего в перитуморальную область непосредственно перед пахово-бедренной лимфаденэктомией. С помощью гамма-зонда (модель эндозонда 2002 г., Франция) сначала удаляются предположительно пораженные лимфатические узлы, а затем остальные. Наконец, иссечение будет выполнено с краем вокруг первичного поражения вульвы. После идентификации и иссечения сигнальный лимфатический узел направляется на интраоперационное анатомо-патологическое исследование и классифицируется как положительный, отрицательный или подозрительный на неопластические клетки. Его обрабатывают сразу после иссечения, изолируют и подвергают поперечным надрезам с интервалом 1,5 мм. Все фрагменты будут помещены в парафин, сделаны поперечные срезы толщиной 3 мкм и окрашены гематоксилином и эозином. если начальные срезы каждой парафиновой пробы отрицательные, лимфатический узел будет дополнительно подвергаться серийным разрезам с интервалами 50 мкм до 6-го уровня. Из каждого интервала всех фрагментов всех блоков берут по 2 среза, один из которых окрашивают гематоксилином и эозином, а другой помещают на предметное стекло, покрытое силаном, для иммуногистохимического анализа. Исходные срезы каждого блока с поперечными срезами лимфатического узла с интервалами 1,5 мм будут исследованы иммуногистохимически на предмет обнаружения анионообменников цитокератинов 1 и 3 (клон AE1/AE3, Dako). Если сторожевые лимфатические узлы здоровы, хирургическая процедура продолжается резекцией поражения вульвы, оставляя край шириной не менее 1 см (идеальный край = 2 см) и достигая более глубоких плоскостей. Также проводится интраоперационная анатомо-патологическая оценка хирургических краев, и пациент будет исключен из исследования. Если тест сигнальных лимфатических узлов положительный, это случай опухоли на поздней стадии, и операция будет остановлена ​​в это время для дальнейшей химиолучевой терапии.Пациенты с опухолями на поздних стадиях: у пациентов с опухолями на поздних стадиях надрезали поверхностную фасцию, удаляли все пальпаторно увеличенные узлы и отправляли на замороженные срезы. Если будет доказан положительный результат на метастатическое распространение, дальнейшая диссекция паховой области проводиться не будет. В случае отрицательного результата будет выполнена полная пахово-бедренная лимфаденэктомия, и эти пациенты будут исключены из исследования. После узлового уменьшения объема паха пациенты будут получать цисплатин в дозе 40 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель на протяжении всей лучевой терапии, которая будет проводиться в дозе 45-50 Гр, 1,8 Гр/день, 5 раз в неделю. В зависимости от количества пораженных лимфатических узлов и размера или экстракапсулярного распространения поражения может быть назначено усиление дозы более 5–10 Гр. Наличие очевидного метастатического заболевания потребует включения не только паховых лимфатических оттоков, но и тазовых (даже подвздошных лимфатических) в поля лучевой терапии. Если после повторной оценки перед хирургическим вмешательством в поражении нет признаков уменьшения, будет назначено усиление дозы до 60 Гр или общая доза 66 Гр. Хирургическое вмешательство — резекция очага вульвы с краем не менее 1 см (идеальный край = 2 см), включая более глубокие плоскости и оценку хирургических краев с помощью интраоперационного анатомо-патологического исследования — будет выполняться через 30–120 дней после окончания операции. химиолучевая терапия. Анализ данных: Будут проанализированы следующие данные: Периоперационные данные: % → критерий Фишера; непосредственные и поздние осложнения; Безрецидивный период; Выживание. Предполагаемая продолжительность проекта: 3 года