Nieuwe strategie voor de behandeling van vulvaire kanker

Vulvaire kanker is een zeldzame ziekte die jaarlijks 2 tot 3/100.000 vrouwen treft. Verspreiding van vulvaire kanker is overwegend lymfatisch; aaneengesloten invasie komt ook voor, hoewel veel minder vaak, terwijl hematogene verspreiding vrij zeldzaam is, vooral bij afwezigheid van lymfatische verspreiding. Ongeveer 25% - 35% van de patiënten in de vroege stadia van de ziekte heeft metastase. De standaardbehandeling voor de beginfase bestaat uit radicale excisie van de vulvaire tumor en uni- of bilaterale lies-femorale lymfadenectomie. De laatste procedure is noodzakelijk, want het niet verwijderen van de lymfeklieren, zelfs als de ziekte niet detecteerbaar lijkt in de klieren, kan dodelijk zijn. De effectiviteit van de behandeling is goed en de kans op herhaling van de ziekte in de lies-femorale lymfeklieren is 1% - 10%. De bepalende factoren voor de prognose zijn lymfekliermetastase, tumorgrootte en -stadium, diepte van tumorinvasie en lymfovasculaire betrokkenheid. In lokaal gevorderde stadia van de ziekte is betrokkenheid van de lies-femorale lymfeklierketen consequent aangetoond als de belangrijkste voorspellende overlevingsfactor voor de patiënt. In de afgelopen 30 jaar hebben veranderingen in chirurgische behandeling, zoals afzonderlijke incisies voor het uitvoeren van lies-femorale lymfadenectomie en vulvectomie, behoud van de vena saphena en een meer conservatieve excisie van de primaire vulvaire laesie, de morbiditeit verminderd. Ondanks de vooruitgang in de chirurgische behandeling, zijn postoperatieve complicaties nog steeds van het grootste belang. De lokaal gevorderde ziekte veroorzaakt grotere morbiditeit wanneer het de urethra, anus of endeldarm betreft, want dan zijn brede resecties, urinaire derivaten of zelfs exenteratie van het bekken vereist om een ​​adequate chirurgische marge te verkrijgen. Dergelijke procedures brengen niet alleen verminking van de patiënt met zich mee, maar ook een hoog morbiditeitscijfer. Een gelijktijdig regime van chemotherapie en radiotherapie (CT-RT) is aanbevolen voor de patiënt met als doel de initiële ziekte te verkleinen, waardoor een minder mutilerende aanvullende chirurgische behandeling mogelijk wordt. Een studie van de Gynecologic Oncology Group gebruikte preoperatieve chemoradiatie in combinatie met cisplatine / 5-fluuracil voor stadium III en IV patiënten. Na de behandeling bleven slechts 2 (3%) van de 71 patiënten over met een restziekte die geen tekenen van krimp vertoonde. Een studie waarbij gebruik werd gemaakt van gegevens van 63 patiënten met gevorderde vulvaire kanker (stadium III en IV) die eerst een operatie (30 patiënten) of CT-RT gevolgd door een operatie (33 patiënten) ondergingen, vergeleek het ziektevrije interval en de overlevings- en recidiefpercentages van de ziekte. De patiënten die vóór de operatie CT-RT-behandeling kregen, waren jonger en hadden grotere vulvaire gezwellen en minder lymfekliermetastasen. Een belangrijk punt is dat het percentage positieve lymfeklieren van de patiënten vlak voor de operatie 83% was voor degenen die aanvankelijk geopereerd waren en 54% voor degenen die werden behandeld met CT-RT plus chirurgie. Dit toont aan dat CT-RT in vergevorderde gevallen de massa van positieve lymfeklieren vermindert, maar dat de ziekte bij meer dan 50% van de patiënten op de oorspronkelijke plaats blijft bestaan. Excisie van de lymfeklieren is dus noodzakelijk om zoveel mogelijk controle over de ziekte te krijgen. Aangezien de status van de lies-femorale lymfeklieren de belangrijkste prognostische factor is bij vulvaire kanker, is het van cruciaal belang om de toestand van de lymfeklieren voorafgaand aan de therapie te beoordelen om de beste benaderingsstrategie voor de ziekte te selecteren. Op dit moment zijn de niet-invasieve technieken voor het opsporen van lymfekliermetastasen onvoldoende nauwkeurig. De lage nauwkeurigheid van de niet-invasieve technieken voor het opsporen van lies-femorale lymfeklieren, het belang van een diagnose van lymfekliermetastasen bij patiënten met vulvaire kanker in de vroege stadia, en lymfadenectomie morbiditeit openen de weg voor de ontwikkeling van minimaal invasieve technieken, zoals schildwachtklierbiopsie. De meeste voordelen die voortkomen uit de acceptatie van schildwachtklierbiopsie houden verband met de lagere morbiditeit en mortaliteit van de chirurgische procedure vanwege de verminderde agressiviteit. Desalniettemin wordt de gewenste informatie over het metastatische potentieel van de primaire tumor verkregen. In het geval van andere maligniteiten, zoals borstkanker en melanoom, is het vals-negatieve percentage van de schildwachtklier laag (0%-29%; 7,3% gemiddeld). tot 4 cm) toonde aan dat excisie van de schildwachtklier een veilige chirurgische ingreep was. In totaal werden 259 patiënten met een negatieve schildwachtklier na de operatie alleen ter observatie gehouden. Recidief in de liesstreek was 2,5% en het overlevingspercentage in een periode van 3 jaar was 97%. Bij de patiënten met een positieve schildwachtklier werd een systematische lies-femorale lymfeklierexcisie uitgevoerd. Deze patiënten profiteerden van een hoge mate van nauwkeurigheid bij de identificatie van micrometastasen met een voorspellende waarde van bijna 100%. Een multicentrische, observationele studie (GROINSS-V) volgend op de studie van Van der Zee et al. onderzocht het bewijs van 403 patiënten om de relatie te bepalen tussen de metastasegrootte van de schildwachtklier en het metastaserisico in niet-schildwachtlymfeklieren en ziektevrije overleving voor vulvaire kanker in een vroeg stadium. Het was onmogelijk om een ​​afkappunt vast te stellen waaronder de waarschijnlijkheid van een niet-schildwachtkliermetastase bijna nul zou zijn, dus onbeduidend. Wat echter werd gevonden, is dat hoe groter de verspreiding van de schildwachtklier, hoe groter de kans dat de andere lymfeklieren uitzaaien. Bovendien, als de schildwachtklier groter was dan 2 mm, was de prognose slecht. De huidige studie heeft als hoofddoel het schetsen van een nieuwe strategie voor de behandeling van vulvaire kanker, waarbij schildwachtlymfoscintigrafie, chemotherapie, radiotherapie en chirurgie op een nog niet geteste manier worden gecombineerd. Doelstellingen: Analyse van de volledige pathologische respons bij patiënten met een anatomisch-pathologische diagnose van invasief vulvacarcinoom (stadium II tot IVa - FIGO), behandeld met chirurgie, chemotherapie en radiotherapie in het volgende voorstel: nodale debulking van de lies, chemoradiatie en vulvectomie. Materialen en methoden: Inschrijving van patiënten: Eenentwintig opeenvolgende patiënten van de polikliniek voor gynaecologische oncologie, kankerinstituut, staat São Paulo (ICESP) met een diagnose van vulvacarcinoom (vroege en gevorderde stadia) zullen worden onderzocht, zolang ze ermee instemmen om deel te nemen en onderteken een geïnformeerde toestemmingsverklaring. Alle patiënten met tumoren met een grootste diameter tot 4 cm, ongecompromitteerde urethra of anus, en lymfeklieren met een grootste diameter kleiner dan 15 mm in scanbeelden, worden beschouwd als gevallen in een vroeg stadium. Alle andere gevallen worden als vergevorderd beschouwd. In de eerste fase zullen 21 patiënten worden opgenomen. Als er zeven of meer volledige klinische en pathologische respons zijn (patiënten die een chirurgische biopsie of chirurgische excisie van de primaire tumorplaats ondergingen), werd de studie voortgezet met de inclusie van nog eens 30 patiënten. Preoperatieve evaluatie: biopsie en anatomisch pathologisch onderzoek van de vulvaire laesie, MRI van het bekken en de vulvaire regio. Klinische evaluatie en chirurgische risicobeoordeling: Patiënten met tumoren in een vroeg stadium: Na analyse van de schildwachtklier zullen patiënten met tumoren in een vroeg stadium een ​​systematische uni- of bilaterale lies-femorale lymfadenectomie ondergaan. Daarnaast wordt intraoperatief een vriescoupeonderzoek van de schildwachtklier(en) uitgevoerd. Aan de vooravond van de operatie zal een peritumoraal infuus worden gemaakt met dextran-70 gemarkeerd met technetium-99 (een radiofarmacon van de Nuclear Medicine Service, Radiology Institute, School of Medicine, USP), volume van 0,1 ml per injectiepunt (0,3 millicurie van technetium in elke spuit) met een totale activiteit van 1,2 mCi in de 4 punten. Na injectie van het peritumorale infuus ondergaan de patiënten nog dezelfde dag een lymfoscintigrafie om de door de radioactieve stof gemarkeerde lieslymfeklieren te lokaliseren en vast te leggen. De volgende dag krijgen de patiënten vlak voor de lies-femorale lymfadenectomie een patentblauw infuus in het peritumorale gebied. Met behulp van een gamma-probe (endoprobe model 2002, Frankrijk) worden eerst de zogenaamd gecompromitteerde lymfeklieren verwijderd en daarna de andere. Ten slotte wordt de excisie uitgevoerd met een marge rond de primaire vulvaire laesie. Na identificatie en excisie wordt de schildwachtklier verzonden voor een intraoperatief anatomisch pathologisch onderzoek en geclassificeerd als positief, negatief of verdacht voor neoplastische cellen. Het wordt onmiddellijk na excisie gehanteerd, geïsoleerd en onderworpen aan dwarse insnijdingen met tussenpozen van 1,5 mm. Alle fragmenten worden ingebed in paraffine, dwarsdoorsneden om 3 µm dikke sneden te verkrijgen, en gekleurd met hematoxyline en eosine. als de eerste secties van elk paraffineblok negatief testen, wordt de lymfeklier bovendien onderworpen aan seriële sneden met tussenpozen van 50 µm tot het 6e niveau. Van elk interval van alle fragmenten van alle blokken worden 2 secties genomen, één om te worden gekleurd met hematoxyline en eosine en de andere om te worden aangebracht op een met silaan gecoat objectglaasje, voor immunohistochemische analyse. De eerste secties van elk blok met de transversale insnijdingen van de lymfeknoop met tussenpozen van 1,5 mm zullen immunohistochemisch worden onderzocht op detectie van cytokeratine-anionenwisselaar 1 en 3 (kloon AE1/AE3, Dako). Als de schildwachtklieren ziektevrij zijn, gaat de chirurgische procedure verder met de resectie van de vulvaire laesie waarbij een marge van ten minste 1 cm overblijft (ideale marge = 2 cm) en dieper reikt. Er wordt ook een intraoperatieve anatomisch-pathologische evaluatie van de chirurgische marges uitgevoerd en de patiënt wordt uitgesloten van het onderzoek. Als de schildwachtklieren positief testen, is er sprake van een tumor in een gevorderd stadium en wordt de operatie op dit moment stopgezet voor verdere chemoradiatie.Patiënten met tumoren in een gevorderd stadium: Bij patiënten met tumoren in een gevorderd stadium werd de oppervlakkige fascia ingesneden en werden alle voelbaar vergrote knopen verwijderd en voor een vriescoupe gestuurd. Als positief is bevonden voor uitgezaaide verspreiding, zal er geen verdere liesdissectie worden uitgevoerd. Indien negatief, zal een volledige lies-femorale lymfadenectomie worden uitgevoerd en zullen deze patiënten worden uitgesloten van het onderzoek. Na debulking van de liesklieren krijgen de patiënten cisplatine in een dosering van 40 mg/m2 eenmaal per week gedurende 7 weken tijdens de radiotherapie, die wordt uitgevoerd met een dosis van 45-50 Gy, 1,8 Gy/dag, 5 maal per week. Een dosisversterking van meer dan 5-10 Gy kan worden gegeven, afhankelijk van het aantal gecompromitteerde lymfeklieren en de grootte of extracapsulaire uitbreiding van de laesie. De aanwezigheid van duidelijke metastatische ziekte vereist de opname van niet alleen inguinale lymfedrainages, maar ook bekkendrainages (zelfs de iliacale lymfevaten) in de radiotherapievelden. Als de laesie na herevaluatie voor een operatie geen tekenen van krimp vertoont, wordt een dosisversterking van maximaal 60 Gy of 66 Gy totale dosis toegediend. Chirurgie - resectie van de vulvaire laesie met een marge van ten minste 1 cm (ideale marge = 2 cm) inclusief de diepere vlakken en evaluatie van chirurgische marges door middel van intraoperatief anatomisch pathologisch onderzoek - zal 30-120 dagen na het einde van de operatie worden uitgevoerd chemoradiotherapie. Gegevensanalyse: De volgende gegevens worden geanalyseerd: Perioperatieve gegevens: % → Fisher's test; Onmiddellijke en late complicaties; Ziektevrij interval; Overleving. Voorspelde duur van het project: 3 jaar