Ny strategi for behandling av vulvakreft

Vulvarkreft er en sjelden sykdom som rammer 2 til 3/100 000 kvinner årlig. Formidling av vulvakreft er hovedsakelig lymfatisk; sammenhengende invasjon forekommer også, men mye sjeldnere, mens hematogene spredning er ganske sjelden, spesielt i fravær av lymfatisk spredning. Omtrent 25 % - 35 % av pasientene i tidlige stadier av sykdommen har metastaser. Standardbehandlingen for de innledende stadiene består av radikal eksisjon av vulvartumoren og uni- eller bilateral inguinal-femoral lymfadenektomi. Sistnevnte prosedyre er nødvendig, for ikke-fjerning av lymfeknutene, selv om sykdommen virker uoppdagelig i nodene, kan være dødelig. Behandlingseffektiviteten er god, og sannsynligheten for tilbakefall av sykdommen i inguinal-femoral lymfeknuter er 1% - 10%. Determinantene for prognose er lymfeknutemetastase, tumorstørrelse og stadium, dybden av tumorinvasjonen og lymfovaskulær involvering. I lokalt avanserte stadier av sykdommen har involvering av inguinal-femoral lymfeknutekjeden konsekvent blitt vist som den viktigste prediktive faktoren for overlevelse for pasienten. I løpet av de siste 30 årene har endringer i kirurgisk behandling, slik som separate snitt for utførelse av inguinal-femoral lymfadenektomi og vulvektomi, bevaring av venen saphenus, og en mer konservativ utskjæring av primær vulvalesjon, redusert sykelighet. Til tross for fremskritt innen kirurgisk behandling, er postoperative komplikasjoner fortsatt viktig. Den lokalt avanserte sykdommen genererer større sykelighet når den involverer urinrøret, anus eller rektum, for brede reseksjoner, urinavledninger eller til og med bekkeneksenterasjon er da nødvendig for å oppnå en tilstrekkelig kirurgisk margin. Slike prosedyrer innebærer ikke bare lemlestelse av pasienten, men også høy sykelighet. Et samtidig kjemoterapi- og strålebehandlingsregime (CT-RT) er blitt anbefalt for pasienten med det formål å redusere den opprinnelige sykdommen, og dermed muliggjøre en mindre lemlestende komplementær kirurgisk behandling. En studie fra Gynecologic Oncology Group brukte preoperativ kjemoradiasjon kombinert med cisplatin / 5-fluoracil for stadium III og IV pasienter. Etter behandlingen gjensto kun 2 (3 %) av 71 pasienter med en restsykdom som ikke viste tegn til krymping. En studie med data fra 63 pasienter med avansert vulvakreft (stadier III og IV) som gjennomgikk enten kirurgi (30 pasienter) først eller CT-RT etterfulgt av kirurgi (33 pasienter), sammenlignet sykdomsfrie intervaller og overlevelses- og tilbakefallsrater for sykdom. Pasientene som fikk CT-RT-behandling før operasjon var yngre og hadde større vulvavekster og mindre lymfeknutemetastaser. Et viktig poeng er at den positive lymfeknutefrekvensen til pasientene rett før operasjonen var 83 % for de som opprinnelig ble behandlet med kirurgi og 54 % for de som ble behandlet med CT-RT pluss kirurgi. Dette viser at i avanserte tilfeller reduserer CT-RT massen av positive lymfeknuter, men sykdommen vedvarer hos mer enn 50 % av pasientene på det opprinnelige stedet. Dermed er utskjæring av lymfeknutene nødvendig for å få mest mulig kontroll over sykdommen. Siden inguinal-femoral lymfeknutestatus er den viktigste prognostiske faktoren ved vulvakreft, er det avgjørende å vurdere lymfeknutetilstanden før behandling for å velge den beste tilnærmingsstrategien for sykdommen. For tiden er de ikke-invasive teknikkene for påvisning av lymfeknutemetastaser utilstrekkelig nøyaktige. Den lave nøyaktigheten til de ikke-invasive teknikkene for påvisning av inguinal-femorale lymfeknuter, viktigheten av en diagnose av lymfeknutemetastase hos pasienter med vulvarkreft i de tidlige stadiene, og lymfadenektomi-sykelighet åpner veien for utvikling av minimalt invasive teknikker, slik som vaktpostlymfeknutebiopsi. De fleste fordelene ved bruk av vaktpostlymfeknutebiopsi er relatert til den mindre sykelighet og dødelighet av den kirurgiske prosedyren på grunn av dens reduserte aggressivitet. Likevel oppnås den ønskede informasjonen om det metastatiske potensialet til primærtumoren. Når det gjelder andre maligniteter, som brystkreft og melanom, er falsk negative frekvensen av vaktpostlymfeknute lav (0 %-29 %; gjennomsnittlig 7,3 %). En multisentrisk studie som analyserte 403 pasienter med tidlig stadium vulvarkreft (tumor). opptil 4 cm) viste at utskjæring av vaktpostlymfeknute var en sikker kirurgisk prosedyre. Totalt 259 pasienter med en negativ vaktpostlymfeknute ble bare holdt under observasjon etter operasjonen. Residiv i lyskeregionen var 2,5 % og overlevelsesraten i en 3-års periode var 97 %. For pasientene med positiv vaktpostlymfeknute ble det utført en systematisk inguinal-femoral lymfeknuteeksisjon. Disse pasientene hadde fordel av en høy nøyaktighet i identifiseringen av mikrometastaser med en prediktiv verdi nær 100 %. En multisentrisk observasjonsstudie (GROINSS-V) etter studien av Van der Zee et al. undersøkte bevisene fra 403 pasienter for å bestemme forholdet mellom metastasestørrelsen til vaktpostlymfeknuten og metastaserisikoen i non-sentinel-lymfeknuter og sykdomsfri overlevelse for tidlig stadium av vulvakreft. Det var umulig å etablere et grensepunkt under hvilket sannsynligheten for en non-sentinel lymfeknutemetastase ville være nær null, og dermed ubetydelig. Det som imidlertid ble funnet er at jo større spredningen av vaktpostlymfeknuten er, desto større er sannsynligheten for at de andre lymfeknutene metastaserer. Dessuten, hvis størrelsen på vaktpostlymfeknuten var større enn 2 mm, var prognosen dårlig. Denne studien har som hovedformål å skissere en ny strategi for behandling av vulvakreft, som kombinerer sentinel lymfoscintigrafi, kjemoterapi, strålebehandling og kirurgi på en måte som ennå ikke er testet. Mål: Analyse av den fullstendige patologiske responsen hos pasienter med en anatomikopatologisk diagnose av invasiv vulvakreft, (stadier II til IVa - FIGO), behandlet med kirurgi, kjemiterapi og strålebehandling i følgende forslag: nodal debulking av lysken, kjemoradiasjon og vulvektomi. Materialer og metoder: Pasientregistrering: Tjueen påfølgende pasienter fra poliklinikken for gynekologisk onkologi, Cancer Institute, São Paulo State (ICESP) med diagnosen vulvarkarsinom (tidlige og avanserte stadier) vil bli studert så lenge de samtykker i å delta og signere en informert samtykkeerklæring. Alle pasienter med svulster opp til 4 cm i største diameter, kompromissløs urinrør eller anus, og lymfeknuter mindre enn 15 mm i største diameter i skannebilder vil bli betraktet som tidlige tilfeller. Eventuelle andre saker vil bli ansett som fremskredne. I første fase vil 21 pasienter inkluderes. Hvis det er syv eller flere fullstendige kliniske og patologiske responser (pasienter som gjennomgikk kirurgisk biopsi eller kirurgisk eksisjon av det primære tumorstedet), fortsatte studien med inkludering av ytterligere 30 pasienter. Preoperativ evaluering: Biopsi og anatomisk patologisk, undersøkelse av vulva lesjon, MR av bekken og vulva regionen. Klinisk evaluering og kirurgisk risikovurdering: Pasienter med svulster i tidlig stadium: Etter vaktpostlymfeknuteanalyse vil pasienter med svulster i tidlig stadium gjennomgå systematisk uni- eller bilateral inguinal-femoral lymfadenektomi. I tillegg vil det bli utført en intraoperativ frossen-seksjonsundersøkelse av vaktpostlymfeknuten(e). På tampen av operasjonen vil det bli gjort en peritumoral infusjon med dextran-70 merket med technetium-99 (et radiofarmaka fra Nuclear Medicine Service, Radiology Institute, School of Medicine, USP), volum på 0,1 ml per injeksjonspunkt (0,3 millicurie) av technetium i hver sprøyte) med total aktivitet på 1,2 mCi i de 4 punktene. Etter injeksjon av peritumoral infusjon vil pasientene gjennomgå lymfoscintigrafi samme dag for å lokalisere og registrere lyskelymfeknutene merket av det radioaktive stoffet. Neste dag vil pasientene bli injisert med en blå infusjon i det peritumorale området rett før inguinal-femoral lymfadenektomi. Ved hjelp av en gamma-probe (endoprobe modell 2002, Frankrike), vil de antatt kompromitterte lymfeknutene fjernes først og deretter de andre. Til slutt vil eksisjonen utføres med en margin rundt den primære vulvalesjonen. Etter identifisering og eksisjon vil vaktpostlymfeknuten sendes til en intraoperativ anatomikopatologisk undersøkelse og klassifiseres som positiv, negativ eller mistenkelig for neoplastiske celler. Det vil bli håndtert umiddelbart etter eksisjon, isolert og utsatt for tverrgående kutt med 1,5 mm-intervaller. Alle fragmenter vil bli innebygd i parafin, tverrsnitt for å oppnå 3 µm tykke kutt, og farget med hematoksylin og eosin. Hvis de første delene av hver parafinblokk er negative, vil lymfeknuten i tillegg bli utsatt for seriekutt med 50 µm-intervaller opp til det sjette nivået. Fra hvert intervall av alle fragmentene av alle blokker vil det bli tatt 2 seksjoner, en som skal farges med hematoksylin og eosin og den andre skal monteres på et silanbelagt objektglass, for immunhistokjemisk analyse. De første seksjonene av hver blokk med tverrgående kutt av lymfeknuten med 1,5 mm-intervaller vil bli immunhistokjemisk undersøkt for påvisning av cytokeratiner anionbytter 1 og 3 (klon AE1/AE3, Dako). Hvis vaktpostlymfeknutene er sykdomsfrie, fortsetter den kirurgiske prosedyren med reseksjon av vulvalesjonen som etterlater minst en 1 cm bred margin (ideell margin = 2 cm) og når dypere plan. Det utføres også en intraoperativ anatomikopatologisk evaluering av kirurgiske marginer, og pasienten vil bli ekskludert fra studien. Hvis vaktpostlymfeknutene tester positivt, er det et tilfelle av svulst i avansert stadium, og operasjonen vil bli stoppet på dette tidspunktet for ytterligere kjemoradiasjon.Pasienter med svulster i avansert stadium: Pasienter med svulster i avansert stadium, den overfladiske fascien ble skåret inn, og alle følbart forstørrede noder ble fjernet og sendt til frossensnitt. Hvis det viser seg positivt for metastatisk spredning, vil det ikke bli foretatt ytterligere lyskedisseksjon. Hvis negativ, vil en full inguina-femoral lymfadenektomi bli utført, og disse pasientene vil bli ekskludert fra studien. Etter nodal debulking av lysken, vil pasientene få cisplatin med 40 mg/m2 en gang i uken i 7 uker gjennom hele strålebehandlingen, som vil bli utført med en 45-50-Gy dose, 1,8 Gy/dag, 5 ganger i uken. En doseforsterkning på over 5-10 Gy kan gis avhengig av antall kompromitterte lymfeknuter og størrelsen eller ekstrakapsulær forlengelse av lesjonen. Tilstedeværelsen av åpenbar metastatisk sykdom vil kreve inkludering ikke bare av inguinal lymfedren, men også av bekkendren (til og med iliacalymfe) i strålebehandlingsfeltene. Hvis lesjonen etter revurdering for kirurgi ikke viser tegn til krymping, vil en doseforsterkning på opptil 60 Gy eller 66 Gy totaldose gis. Kirurgi - reseksjon av vulvalesjonen med minst 1 cm-margin (ideell margin = 2 cm) inkludert de dypere planene og evaluering av kirurgiske marginer ved hjelp av intraoperativ anatomikopatologisk undersøkelse - vil bli utført 30-120 dager etter slutten av kjemoradioterapi. Dataanalyse: Følgende data vil bli analysert: Perioperative data: % → Fishers test; Umiddelbare og sene komplikasjoner; Sykdomsfritt intervall; Overlevelse. Forventet varighet av prosjektet: 3 år