Neue Strategie zur Behandlung von Vulvakrebs

Vulvakrebs ist eine seltene Erkrankung, an der jährlich 2 bis 3 von 100.000 Frauen erkranken. Die Verbreitung von Vulvakrebs ist überwiegend lymphatisch; Eine zusammenhängende Invasion tritt ebenfalls auf, wenn auch viel seltener, während eine hämatogene Ausbreitung ziemlich selten ist, insbesondere wenn keine lymphatische Ausbreitung vorliegt. Etwa 25 % - 35 % der Patienten in den frühen Stadien der Krankheit haben Metastasen. Die Standardbehandlung im Anfangsstadium besteht in der radikalen Exzision des Vulvatumors und der ein- oder beidseitigen inguinal-femoralen Lymphadenektomie. Das letztere Verfahren ist notwendig, da die Nichtentfernung der Lymphknoten, selbst wenn die Krankheit in den Knoten nicht nachweisbar erscheint, tödlich sein kann. Die Wirksamkeit der Behandlung ist gut und die Wahrscheinlichkeit eines Wiederauftretens der Krankheit in den Leisten-Femoral-Lymphknoten beträgt 1% - 10% . Die Determinanten für die Prognose sind Lymphknotenmetastasen, Tumorgröße und -stadium, Tiefe der Tumorinvasion und lymphovaskuläre Beteiligung. In lokal fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung hat sich die Beteiligung der inguinal-femoralen Lymphknotenkette durchweg als wichtigster prädiktiver Überlebensfaktor für den Patienten erwiesen. In den letzten 30 Jahren haben Änderungen in der chirurgischen Behandlung, wie z. B. separate Schnitte zur Durchführung der inguinal-femoralen Lymphadenektomie und Vulvektomie, Erhalt der Saphenavene und eine konservativere Exzision der primären Vulvaläsion, die Morbidität verringert. Trotz der Fortschritte in der chirurgischen Behandlung sind postoperative Komplikationen nach wie vor von größter Bedeutung. Die lokal fortgeschrittene Krankheit erzeugt eine größere Morbidität, wenn sie die Urethra, den Anus oder das Rektum betrifft, denn dann sind weite Resektionen, Harnableitungen oder sogar eine Exenteration des Beckens erforderlich, um einen angemessenen chirurgischen Spielraum zu erhalten. Solche Eingriffe bringen nicht nur eine Verstümmelung des Patienten mit sich, sondern auch eine hohe Morbiditätsrate. Eine begleitende Chemotherapie und Strahlentherapie (CT-RT) wurde für den Patienten mit dem Ziel befürwortet, die anfängliche Krankheit zu verkleinern und dadurch eine weniger verstümmelnde komplementäre chirurgische Behandlung zu ermöglichen. Eine Studie der Gynecologic Oncology Group verwendete eine präoperative Radiochemotherapie in Kombination mit Cisplatin/5-Fluouracil für Patienten im Stadium III und IV. Nach der Behandlung verblieben nur 2 (3 %) von 71 Patienten mit einer Resterkrankung, die keine Anzeichen einer Schrumpfung zeigte. Eine Studie mit Daten von 63 Patienten mit fortgeschrittenem Vulvakarzinom (Stadium III und IV), die sich entweder einer Operation (30 Patienten) oder einer CT-RT gefolgt von einer Operation (33 Patienten) unterzogen, verglich das krankheitsfreie Intervall sowie die Überlebens- und Rezidivraten der Krankheit. Die Patienten, die vor der Operation eine CT-RT-Behandlung erhielten, waren jünger und hatten größere Vulvawucherungen und weniger Lymphknotenmetastasen. Ein wichtiger Punkt ist, dass die positive Lymphknotenrate der Patienten kurz vor der Operation 83 % bei den Patienten betrug, die zunächst operiert wurden, und 54 % bei den Patienten, die mit CT-RT plus Operation behandelt wurden. Dies zeigt, dass CT-RT in fortgeschrittenen Fällen die Masse positiver Lymphknoten reduziert, die Krankheit jedoch bei mehr als 50 % der Patienten an der ursprünglichen Stelle persistiert. Daher ist die Exzision der Lymphknoten notwendig, um die Krankheit so weit wie möglich unter Kontrolle zu bringen. Da der inguinal-femorale Lymphknotenstatus der wichtigste prognostische Faktor bei Vulvakrebs ist, ist es entscheidend, den Zustand der Lymphknoten vor der Therapie zu beurteilen, um die beste Behandlungsstrategie für die Krankheit auszuwählen. Derzeit sind die nicht-invasiven Techniken zum Nachweis von Lymphknotenmetastasen unzureichend genau. Die geringe Genauigkeit der nicht-invasiven Techniken zum Nachweis von inguinal-femoralen Lymphknoten, die Bedeutung einer Diagnose von Lymphknotenmetastasen bei Patienten mit Vulvakrebs in den frühen Stadien und die Lymphadenektomie-Morbidität ebnen den Weg für die Entwicklung minimalinvasiver Techniken, wie z. B. der Sentinel-Lymphknotenbiopsie. Die meisten Vorteile, die sich aus der Anwendung der Sentinel-Lymphknotenbiopsie ergeben, beziehen sich auf die geringere Morbidität und Mortalität des chirurgischen Eingriffs aufgrund seiner verringerten Aggressivität. Dennoch wird die gewünschte Information über das Metastasierungspotential des Primärtumors gewonnen. Bei anderen bösartigen Tumoren wie Brustkrebs und Melanomen ist die Falsch-Negativ-Rate der Sentinel-Lymphknoten niedrig (0 % bis 29 %; 7,3 % Mittelwert). bis zu 4 cm) zeigte, dass die Sentinel-Lymphknoten-Exzision ein sicheres chirurgisches Verfahren ist. Insgesamt 259 Patienten mit negativem Sentinel-Lymphknoten wurden nach der Operation lediglich unter Beobachtung gehalten. Rezidive in der Leistenregion betrug 2,5 % und die Überlebensrate in einem 3-Jahres-Zeitraum betrug 97 %. Bei den Patienten mit einem positiven Sentinel-Lymphknoten wurde eine systematische Exzision der inguinal-femoralen Lymphknoten durchgeführt. Diese Patienten profitierten von einer hohen Genauigkeitsrate bei der Identifizierung von Mikrometastasen mit einem Vorhersagewert von nahezu 100 %. Eine multizentrische Beobachtungsstudie (GROINSS-V) im Anschluss an die Studie von Van der Zee et al. untersuchten die Evidenz von 403 Patientinnen, um die Beziehung zwischen der Metastasengröße des Sentinel-Lymphknotens und dem Metastasierungsrisiko in Non-Sentinel-Lymphknoten und dem krankheitsfreien Überleben bei Vulvakrebs im Frühstadium zu bestimmen. Es war unmöglich, einen Grenzwert festzulegen, unterhalb dessen die Wahrscheinlichkeit einer Metastasierung von Non-Sentinel-Lymphknoten nahe Null wäre, also unbedeutend. Es zeigte sich jedoch, dass je größer die Ausbreitung des Sentinel-Lymphknotens, desto größer die Wahrscheinlichkeit, dass die anderen Lymphknoten metastasieren. Außerdem war die Prognose schlecht, wenn die Größe des Sentinel-Lymphknotens größer als 2 mm war. Die vorliegende Studie hat den Hauptzweck, eine neue Strategie für die Behandlung von Vulvakrebs zu skizzieren, die Sentinel-Lymphszintigraphie, Chemotherapie, Strahlentherapie und Operation auf eine noch nicht erprobte Weise kombiniert. Ziele: Analyse des vollständigen pathologischen Ansprechens bei Patienten mit anatomisch-pathologischer Diagnose eines invasiven Vulvakarzinoms (Stadium II bis IVa – FIGO), die mit Operation, Chemotherapie und Strahlentherapie im folgenden Vorschlag behandelt wurden: Lymphknotenverkleinerung der Leistengegend, Radiochemotherapie und Vulvektomie. Materialien und Methoden: Patientenrekrutierung: Einundzwanzig aufeinanderfolgende Patienten aus der Ambulanz für gynäkologische Onkologie, Krebsinstitut, Bundesstaat São Paulo (ICESP) mit der Diagnose Vulvakarzinom (frühes und fortgeschrittenes Stadium) werden untersucht, solange sie der Teilnahme zustimmen und eine Einwilligungserklärung unterschreiben. Alle Patienten mit Tumoren mit einem größten Durchmesser von bis zu 4 cm, unversehrter Harnröhre oder Anus und Lymphknoten mit einem größten Durchmesser von weniger als 15 mm in Scanbildern werden als Fälle im Frühstadium betrachtet. Alle anderen Fälle gelten als fortgeschritten. In der ersten Phase werden 21 Patienten aufgenommen. Wenn sieben oder mehr Patienten vollständig klinisch und pathologisch ansprachen (Patienten, die sich einer chirurgischen Biopsie oder chirurgischen Exzision der Primärtumorstelle unterzogen hatten), wurde die Studie mit dem Einschluss von weiteren 30 Patienten fortgesetzt. Präoperative Beurteilung: Biopsie und anatomopathologische Untersuchung, Untersuchung der Vulvaläsion, MRT des Beckens und der Vulvaregion. Klinische Bewertung und chirurgische Risikobewertung: Patienten mit Tumoren im Frühstadium: Nach einer Sentinel-Lymphknotenanalyse werden Patienten mit Tumoren im Frühstadium einer systematischen uni- oder bilateralen inguinal-femoralen Lymphadenektomie unterzogen. Zusätzlich wird eine intraoperative Schnellschnittuntersuchung des/der Sentinel-Lymphknoten durchgeführt. Am Vorabend der Operation wird eine peritumorale Infusion mit mit Technetium-99 markiertem Dextran-70 (ein Radiopharmakon des Nuclear Medicine Service, Radiology Institute, School of Medicine, USP) mit einem Volumen von 0,1 ml pro Injektionspunkt (0,3 Millicurie Technetium in jeder Spritze) mit einer Gesamtaktivität von 1,2 mCi in den 4 Punkten. Nach Injektion der peritumoralen Infusion werden die Patienten noch am selben Tag einer Lymphszintigraphie unterzogen, um die durch die radioaktive Substanz markierten Leistenlymphknoten zu lokalisieren und zu erfassen. Am nächsten Tag wird den Patienten unmittelbar vor der inguinal-femoralen Lymphadenektomie eine Patentblau-Infusion in den peritumoralen Bereich injiziert. Mit Hilfe einer Gamma-Sonde (Endoprobe Modell 2002, Frankreich) werden zuerst die vermeintlich geschädigten Lymphknoten entfernt und dann die anderen. Schließlich wird die Exzision mit einem Rand um die primäre Vulvaläsion durchgeführt. Nach seiner Identifizierung und Exzision wird der Sentinel-Lymphknoten zu einer intraoperativen anatomopathologischen Untersuchung geschickt und als positiv, negativ oder verdächtig für neoplastische Zellen eingestuft. Es wird unmittelbar nach der Exzision behandelt, isoliert und in 1,5-mm-Intervallen transversal geschnitten. Alle Fragmente werden in Paraffin eingebettet, quergeschnitten, um 3 µm dicke Schnitte zu erhalten, und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt. Wenn die ersten Schnitte jedes einzelnen Paraffinblocktests negativ sind, wird der Lymphknoten zusätzlich seriellen Schnitten in 50-µm-Intervallen bis zur 6. Ebene unterzogen. Aus jedem Intervall aller Fragmente aller Blöcke werden 2 Schnitte entnommen, einer zur Färbung mit Hämatoxylin und Eosin und der andere zur Befestigung auf einem silanbeschichteten Objektträger zur immunhistochemischen Analyse. Die Anfangsschnitte jedes Blocks mit den Lymphknoten-Querschnitten im Abstand von 1,5 mm werden immunhistochemisch auf den Nachweis der Cytokeratin-Anionenaustauscher 1 und 3 (Klon AE1/AE3, Dako) untersucht. Sind die Sentinel-Lymphknoten krankheitsfrei, wird der chirurgische Eingriff mit der Resektion der Vulvaläsion fortgesetzt, wobei ein mindestens 1 cm breiter Rand (Idealrand = 2 cm) belassen wird und in tiefere Ebenen reicht. Eine intraoperative anatomopathologische Beurteilung der Operationsränder wird ebenfalls durchgeführt, und der Patient wird von der Studie ausgeschlossen. Wenn die Sentinel-Lymphknoten positiv getestet werden, handelt es sich um einen Tumor im fortgeschrittenen Stadium, und die Operation wird zu diesem Zeitpunkt für eine weitere Radiochemotherapie abgebrochen.Patienten mit Tumoren im fortgeschrittenen Stadium: Bei Patienten mit Tumoren im fortgeschrittenen Stadium wurde die oberflächliche Faszie eingeschnitten, und alle tastbar vergrößerten Knoten wurden entfernt und zum Gefrierschnitt geschickt. Wenn sich die Metastasierung als positiv erweist, wird keine weitere Leistendissektion durchgeführt. Wenn dies negativ ist, wird eine vollständige inguina-femorale Lymphadenektomie durchgeführt, und diese Patienten werden von der Studie ausgeschlossen. Nach nodalem Debulking der Leiste erhalten die Patienten Cisplatin mit 40 mg/m2 einmal pro Woche für 7 Wochen während der Strahlentherapie, die mit einer Dosis von 45-50 Gy, 1,8 Gy/Tag, 5-mal pro Woche durchgeführt wird. Abhängig von der Anzahl der geschädigten Lymphknoten und der Größe oder extrakapsulären Ausdehnung der Läsion kann eine Dosisverstärkung von über 5–10 Gy gegeben werden. Das Vorliegen einer offensichtlichen metastatischen Erkrankung erfordert die Einbeziehung nicht nur von inguinalen Lymphdrainagen, sondern auch von Beckendrainagen (sogar der iliakalen Lymphgefäße) in die Strahlentherapiefelder. Wenn die Läsion nach der Neubewertung für die Operation keine Anzeichen einer Schrumpfung zeigt, wird eine Dosisverstärkung von bis zu 60 Gy oder einer Gesamtdosis von 66 Gy verabreicht. Die Operation – Resektion der Vulvaläsion mit einem Rand von mindestens 1 cm (idealer Rand = 2 cm) einschließlich der tieferen Ebenen und Bewertung der chirurgischen Ränder mittels intraoperativer anatomopathologischer Untersuchung – wird 30-120 Tage nach dem Ende durchgeführt Radiochemotherapie. Datenanalyse: Folgende Daten werden analysiert: Perioperative Daten: % → Fisher-Test; Sofortige und späte Komplikationen; Krankheitsfreies Intervall; Überleben. Voraussichtliche Dauer des Projekts: 3 Jahre