Tři dávkovací schémata perorálního rigosertibu u pacientů s MDS
Randomizovaná studie fáze I k posouzení farmakokinetiky, snášenlivosti, účinnosti a farmakodynamiky tří dávkovacích schémat perorálního rigosertibu u pacientů s myelodysplastickým syndromem závislým na transfuzi, s nízkou, střední 1 nebo středně pokročilou 1 nebo střední 2 na základě mezinárodního prognostického skórovacího systému
Přehled studie
Detailní popis
Půjde o fázi I, randomizovanou, 3-léčebnou, jednocentrickou studii u pacientů s myelodysplastickým syndromem (MDS) závislým na transfuzi klasifikovaných jako Nízká nebo Střední 1 (Int-1) nebo Střední 2 (Int-2) riziko podle Mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS). Zpočátku bude 18 pacientů (6 na léčebné rameno) randomizováno v poměru 1:1:1 do 1 ze 3 režimů perorálního dávkování rigosertibu, z nichž každý je cyklus sestávající ze 14 po sobě jdoucích dnů podávání, po nichž následuje 7 dní bez léku.
Léčba přípravkem stimulujícím erytropoézu (ESA) je zakázána po dobu prvních 15 týdnů (5 cyklů). Po 15 týdnech podávání (5 cyklů) bude léčba ESA zahájena, pokud pacient stále potřebuje transfuzi červených krvinek (RBC) a pokud je předtransfuzní hodnota hemoglobinu (Hgb) ≤ 9 g/dl, pokud klinický úsudek zkoušející určí, že je zaručeno podání ESA pacientovi s hladinou Hgb > 9 g/dl.
Všem účastníkům studie bude umožněn přístup k transfuzím červených krvinek a krevních destiček (PLT) ak filgrastimu, pokud je to lékařsky odůvodněné. Jsou popsány zásady úpravy dávkování rigosertibu.
Poté, co všech 18 pacientů dokončilo 3 cykly, bude dokončena analýza rizika/přínosu hodnotící rozložení nežádoucích příhod (AE) a závažných nežádoucích příhod (SAE) a počet transfuzí mezi 3 léčebná ramena. Tato analýza vybere 1 ze 3 dávkovacích režimů jako s nejlepším profilem rizika/přínosu a do tohoto dávkovacího režimu bude zařazeno dalších 12 až 18 pacientů. Kritéria způsobilosti mohou být upravena dodatky protokolu pro zařazení pacientů s různými charakteristikami. Všichni pacienti budou léčeni po dobu 48 týdnů nebo do roku 2006, kdy budou splněna kritéria progrese Mezinárodní pracovní skupiny (IWG), bude pozorována nepřijatelná toxicita, interkurentní onemocnění nebo změna stavu pacienta zabrání dalšímu podávání studovaného léku nebo do smrti z jakékoli příčiny nastane, podle toho, co nastane dříve. Pacienti, kteří mají pokračující hematologickou odpověď po 48 týdnech, mohou pokračovat v léčbě ve studii po 48 týdnech, dokud nebudou splněna kritéria progrese IWG v roce 2006, nebo do smrti z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve.
Typ studie
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
New York
-
New York, New York, Spojené státy, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Diagnóza MDS podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO) nebo francouzsko-americko-britské (FAB) klasifikace, která musí být potvrzena aspirátem kostní dřeně (BM) a/nebo biopsií do 6 týdnů před screeningem.
- MDS klasifikované jako nízké riziko nebo riziko Int-1 nebo riziko Int-2 podle klasifikace International Prognostic Scoring System (IPSS); navíc pacienti nikdy neměli být klasifikováni jako vysoce rizikoví, protože jejich MDS byl diagnostikován.
- Závislost na transfuzi definovaná transfuzí alespoň 4 jednotek RBC (červených krvinek) během 8 týdnů před screeningem; Předtransfuzní hodnoty Hgb (hemoglobinu) musí být ≤ 9 g/dl, aby bylo možné vzít v úvahu.
- Refrakterní na 8- až 12týdenní kúru ESA (látka stimulující erytropoézu) podávanou během posledních 2 let před zařazením nebo hladina erytropoetinu (EPO) ˃ 500 mU/ml a bez ESA po dobu nejméně 8 týdnů před screeningem.
- Vypněte všechny ostatní léčby MDS alespoň 2 týdny před screeningem.
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
- Ochota dodržovat zákazy a omezení uvedené v protokolu.
- Pacient musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).
Kritéria vyloučení:
- Probíhající klinicky významná anémie způsobená faktory, jako je nedostatek železa, vitaminu B12 nebo folátu, autoimunitní nebo dědičná hemolýza nebo gastrointestinální krvácení.
- Sérový feritin < 50 ng/ml.
- Hypoplastický MDS (celularita < 10 %).
- Jakákoli aktivní malignita za poslední rok, kromě bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu.
- Nekontrolované interkurentní onemocnění.
- Aktivní infekce adekvátně nereagující na vhodnou léčbu.
- Celkový bilirubin ≥ 2,0 mg/dl nesouvisí s hemolýzou nebo Gilbertovou chorobou.
- Alanintransamináza (ALT) nebo aspartáttransamináza (AST) ≥ 2,5 x horní hranice normy (ULN).
- Sérový kreatinin ≥ 2,0 mg/dl.
- Ascites vyžadující aktivní lékařskou péči včetně paracentézy.
- Hyponatremie (definovaná jako hodnota sodíku v séru < 130 mEq/l).
- Pacientky ve fertilním věku nebo pacienti muži s partnerkami ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni dodržovat přísné požadavky na antikoncepci před vstupem do studie a v průběhu studie, a to až do 30denního období sledování bez léčby včetně.
- Pacientky s reprodukčním potenciálem, které nemají negativní těhotenský test z krve nebo moči při screeningu nebo které kojí.
- Velký chirurgický zákrok bez úplného zotavení nebo velký chirurgický zákrok do 3 týdnů od screeningu.
- Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický tlak ≥ 110 mmHg).
- Nové záchvaty (během 3 měsíců před první dávkou rigosertibu) nebo špatně kontrolované záchvaty.
- Jakákoli jiná souběžná chemoterapie, radioterapie nebo imunoterapie.
- Chronické užívání (˃ 2 týdny) kortikosteroidů (˃ 10 mg/24hodinový ekvivalent prednisonu) během 4 týdnů od výchozího stavu / návštěvy cyklu 1 den 1.
- Vyšetřovací terapie do 4 týdnů od screeningu.
- Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, která by omezovala schopnost pacienta tolerovat a/nebo vyhovět požadavkům studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: 560 mg ráno/280 mg odpoledne
Dvě 280mg tobolky rigosertibu budou užity ráno a jedna 280mg tobolka rigosertibu bude užita odpoledne.
|
Rigosertib bude dodáván jako měkké gelové tobolky o síle 280 mg a 70 mg.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: 420 mg ráno a odpoledne
Jedna 280mg tobolka a dvě 70mg tobolky rigosertibu se budou užívat ráno a jedna 280mg tobolka a dvě 70mg tobolky rigosertibu budou užity odpoledne.
|
Rigosertib bude dodáván jako měkké gelové tobolky o síle 280 mg a 70 mg.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: 280 mg TID
Jedna 280mg tobolka rigosertibu se užije ráno, jedna 280mg tobolka rigosertibu se užije v poledne a jedna 280mg tobolka rigosertibu se užije odpoledne.
|
Rigosertib bude dodáván jako měkké gelové tobolky o síle 280 mg a 70 mg.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Mikrogramy rigosertibu na mililitr plazmy
Časové okno: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 a 8 hodin v den 1 cyklu 1 a v den 1 cyklu 2.
|
Koncentrace rigosertibu v plazmě bude stanovena validovanou metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC).
|
0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 a 8 hodin v den 1 cyklu 1 a v den 1 cyklu 2.
|
|
Mikrogramy rigosertibu na mililitr moči
Časové okno: Cyklus 1 Den 1 a Cyklus 2 Den 1 v dávkovacích režimech 1 a 2 a Cyklus 1 Den 1 a Cyklus 2 Den 21 v dávkovacím režimu 3
|
Koncentrace rigosertibu v moči bude stanovena validovanou metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC).
|
Cyklus 1 Den 1 a Cyklus 2 Den 1 v dávkovacích režimech 1 a 2 a Cyklus 1 Den 1 a Cyklus 2 Den 21 v dávkovacím režimu 3
|
|
Počet pacientů s nežádoucími účinky
Časové okno: Do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku (až 52 týdnů)
|
Nežádoucí příhody budou shrnuty podle nejhoršího stupně podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 4.0 National Cancer Institute. Všechny prezentace AE budou shrnut nežádoucí účinky související s léčbou (TEAEs), definované jako AE s nástupem při nebo po první dávce, nebo s nástupem před první dávkou, ale se zhoršením závažnosti po první dávce. |
Do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku (až 52 týdnů)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Podíl pacientů s hematologickým zlepšením (HI)
Časové okno: 24 týdnů
|
HI je definována podle kritérií IWG (Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al.
Klinická aplikace a návrh úpravy kritérií reakce Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) u myelodysplazie.
Krev.
2006; 108:419-25.) a zahrnují odpověď erytroidů, odpověď neutrofilů a odpověď krevních destiček.
|
24 týdnů
|
|
Koncentrace biomarkerů v moči
Časové okno: Do 2. cyklu, 15. den (do 36. dne)
|
Biomarkery budou měřeny imunotestem.
|
Do 2. cyklu, 15. den (do 36. dne)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Garcia-Manero G, Fenaux P. Comprehensive Analysis of Safety: Rigosertib in 557 Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood Dec 2016, 128 (22) 2011; ASH 2016.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- Onconova 09-10
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .