Drie doseringsschema's van orale rigosertib bij MDS-patiënten
Een gerandomiseerde fase I-studie om de farmacokinetiek, verdraagbaarheid, werkzaamheid en farmacodynamiek te beoordelen van drie doseringsschema's van oraal rigosertib bij transfusieafhankelijke, lage, intermediaire 1 of intermediaire-2 myelodysplastisch syndroompatiënten op basis van het International Prognostic Scoring System
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Dit wordt een fase I, gerandomiseerde, single-center studie met 3 behandelingsarmen bij patiënten met transfusieafhankelijk myelodysplastisch syndroom (MDS), geclassificeerd als Low- or Intermediate-1 (Int-1) of Intermediate-2 (Int-2). risico door het International Prognostic Scoring System (IPSS). In eerste instantie zullen 18 patiënten (6 per behandelingsarm) worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar 1 van de 3 orale rigosertib-doseringsregimes, die elk een cyclus zijn die bestaat uit 14 opeenvolgende dagen met dosering gevolgd door 7 dagen zonder medicatie.
Behandeling met erytropoëse-stimulerend middel (ESA) is de eerste 15 weken (5 cycli) verboden. Na 15 weken dosering (5 cycli) wordt de ESA-behandeling gestart als de patiënt nog steeds rode bloedceltransfusies (RBC) nodig heeft en als de pre-transfusie hemoglobinewaarde (Hgb) ≤ 9 g/dL is, tenzij het klinisch oordeel van de onderzoeker bepaalt dat ESA-toediening aan een patiënt met een Hgb-waarde > 9 g/dL gerechtvaardigd is.
Alle deelnemers aan de studie krijgen, voor zover medisch gerechtvaardigd, toegang tot RBC- en bloedplaatjestransfusies (PLT) en tot filgrastim. Het beleid voor aanpassing van de dosering van rigosertib wordt beschreven.
Nadat alle 18 patiënten 3 cycli hebben voltooid, wordt een risico-batenanalyse uitgevoerd waarin de verdeling van bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's) en het aantal transfusies over de 3 behandelingsarmen wordt beoordeeld. Deze analyse zal 1 van de 3 doseringsregimes selecteren met het beste risico/batenprofiel en nog eens 12 tot 18 patiënten zullen worden ingeschreven voor dit doseringsregime. Geschiktheidscriteria kunnen worden gewijzigd door protocolwijzigingen om patiënten met andere kenmerken in te schrijven. Alle patiënten zullen gedurende 48 weken worden behandeld of totdat in 2006 aan de progressiecriteria van de International Working Group (IWG) wordt voldaan, onaanvaardbare toxiciteit wordt waargenomen, bijkomende ziekte of een verandering in de toestand van de patiënt verhindert verdere toediening van de studiegeneesmiddelbehandeling, of tot overlijden door welke oorzaak dan ook gebeurt, wat het eerst komt. Patiënten die na 48 weken een aanhoudende hematologische respons hebben, kunnen langer dan 48 weken in de studie worden behandeld totdat aan de IWG-progressiecriteria van 2006 is voldaan of tot overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Studietype
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Diagnose van MDS volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of de Frans-Amerikaans-Britse (FAB) classificatie die moet worden bevestigd door beenmergaspiraat (BM) en/of biopsie binnen 6 weken voorafgaand aan de screening.
- MDS geclassificeerd als Laag risico of Int-1 risico of Int-2 risico volgens de International Prognostic Scoring System (IPSS) classificatie; bovendien hadden patiënten nooit als hoog risico mogen worden geclassificeerd sinds hun MDS werd gediagnosticeerd.
- Transfusieafhankelijkheid gedefinieerd door transfusie van ten minste 4 eenheden RBC (rode bloedcellen) binnen 8 weken voor de screening; pre-transfusie Hgb (hemoglobine) waarden moeten ≤ 9 g/dL zijn om in aanmerking te worden genomen.
- Ongevoelig voor een kuur van 8 tot 12 weken met ESA (erytropoëse-stimulerend middel) toegediend in de afgelopen 2 jaar vóór inschrijving, of erytropoëtine (EPO)-niveau ˃ 500 mU/ml en zonder ESA gedurende ten minste 8 weken vóór screening.
- Minstens 2 weken voorafgaand aan de screening van alle andere behandelingen voor MDS af.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2.
- Bereid zijn zich te houden aan de verboden en beperkingen die in het protocol zijn gespecificeerd.
- De patiënt moet een geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen.
Uitsluitingscriteria:
- Aanhoudende klinisch significante bloedarmoede als gevolg van factoren zoals ijzer-, vitamine B12- of folaatdeficiënties, auto-immuun- of erfelijke hemolyse of gastro-intestinale bloedingen.
- Serumferritine < 50 ng/ml.
- Hypoplastische MDS (cellulariteit < 10%).
- Elke actieve maligniteit in het afgelopen jaar, behalve basaalcel- of plaveiselcelkanker of carcinoma in situ van de baarmoederhals of borst.
- Ongecontroleerde bijkomende ziekte.
- Actieve infectie die niet adequaat reageert op geschikte therapie.
- Totaal bilirubine ≥ 2,0 mg/dL niet gerelateerd aan hemolyse of de ziekte van Gilbert.
- Alaninetransaminase (ALT) of aspartaattransaminase (AST) ≥ 2,5 x de bovengrens van normaal (ULN).
- Serumcreatinine ≥ 2,0 mg/dl.
- Ascites die actief medisch beheer vereisen, inclusief paracentese.
- Hyponatriëmie (gedefinieerd als een serumnatriumwaarde van < 130 mEq/L).
- Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd of mannelijke patiënten met partners in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn om strikte anticonceptie-eisen te volgen vóór deelname aan en tijdens het onderzoek, tot en met de 30 dagen durende follow-upperiode zonder behandeling.
- Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen negatieve zwangerschapstest in bloed of urine hebben bij de screening of die borstvoeding geven.
- Grote operatie zonder volledig herstel of grote operatie binnen 3 weken na screening.
- Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als een systolische druk ≥ 160 mmHg en/of een diastolische druk ≥ 110 mmHg).
- Nieuwe aanvallen (binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis rigosertib) of slecht gecontroleerde aanvallen.
- Elke andere gelijktijdige chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie.
- Chronisch gebruik (˃ 2 weken) van corticosteroïden (˃ 10 mg/24 uur equivalent prednison) binnen 4 weken na baseline/cyclus 1 dag 1 bezoek.
- Onderzoekstherapie binnen 4 weken na screening.
- Psychiatrische ziekte of sociale situatie die het vermogen van de patiënt om studievereisten te tolereren en/of eraan te voldoen, zou beperken.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: 560 mg 's ochtends / 280 mg 's middags
Twee capsules van 280 mg rigosertib worden 's ochtends ingenomen en één capsule van 280 mg rigosertib wordt 's middags ingenomen.
|
Rigosertib wordt geleverd als zachte gelcapsules in sterktes van 280 mg en 70 mg.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: 420 mg 's ochtends en 's middags
Eén capsule van 280 mg en twee capsules van 70 mg rigosertib worden 's ochtends ingenomen en één capsule van 280 mg en twee capsules van 70 mg rigosertib worden 's middags ingenomen.
|
Rigosertib wordt geleverd als zachte gelcapsules in sterktes van 280 mg en 70 mg.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: 280 mg driemaal daags
Eén capsule van 280 mg rigosertib wordt 's ochtends ingenomen, één capsule van 280 mg rigosertib wordt halverwege de dag ingenomen en één capsule van 280 mg rigosertib wordt 's middags ingenomen.
|
Rigosertib wordt geleverd als zachte gelcapsules in sterktes van 280 mg en 70 mg.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Microgram rigosertib per milliliter plasma
Tijdsspanne: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 en 8 uur op dag 1 van cyclus 1 en op dag 1 van cyclus 2.
|
De concentratie van rigosertib in het plasma zal worden bepaald door middel van een gevalideerde hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC)-methode.
|
0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 en 8 uur op dag 1 van cyclus 1 en op dag 1 van cyclus 2.
|
|
Microgram rigosertib per milliliter urine
Tijdsspanne: Cyclus 1 Dag 1 en Cyclus 2 Dag 1 in doseringsregimes 1 en 2 en Cyclus 1 Dag 1 en Cyclus 2 Dag 21 in dosisregime 3
|
De concentratie van rigosertib in de urine zal worden bepaald met een gevalideerde hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC)-methode.
|
Cyclus 1 Dag 1 en Cyclus 2 Dag 1 in doseringsregimes 1 en 2 en Cyclus 1 Dag 1 en Cyclus 2 Dag 21 in dosisregime 3
|
|
Aantal patiënten met bijwerkingen
Tijdsspanne: Tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel (tot 52 weken)
|
Bijwerkingen worden samengevat volgens de slechtste graad volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 4.0. Alle presentaties van bijwerkingen geven een samenvatting van tijdens de behandeling optredende ongewenste voorvallen (TEAE's), gedefinieerd als bijwerkingen die beginnen bij of na de eerste dosis, of optreden vóór de eerste dosis, maar met verslechtering van de ernst na de eerste dosis. |
Tot 30 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel (tot 52 weken)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage patiënten met hematologische verbetering (HI)
Tijdsspanne: 24 weken
|
HI wordt gedefinieerd volgens IWG-criteria (Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al.
Klinische toepassing en voorstel voor wijziging van de responscriteria van de International Working Group (IWG) bij myelodysplasie.
Bloed.
2006; 108:419-25.) en omvatten erytroïde respons, neutrofiel respons en bloedplaatjes respons.
|
24 weken
|
|
Concentratie van biomarkers in urine
Tijdsspanne: Tot cyclus 2 dag 15 (tot dag 36)
|
Biomarkers zullen worden gemeten door middel van immunoassay.
|
Tot cyclus 2 dag 15 (tot dag 36)
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Garcia-Manero G, Fenaux P. Comprehensive Analysis of Safety: Rigosertib in 557 Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood Dec 2016, 128 (22) 2011; ASH 2016.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- Onconova 09-10
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .