Tre doseringsskjemaer for oralt rigosertib hos MDS-pasienter
En randomisert fase I-studie for å vurdere farmakokinetikken, tolerabiliteten, effektiviteten og farmakodynamikken til tre doseringsplaner for oralt rigosertib hos transfusjonsavhengige, lav-, intermediært 1- eller intermediært-2 myelodysplastisk syndrompasienter basert på det internasjonale prognostiske poengsystemet
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Dette vil være en fase I, randomisert, 3-behandlingsarm, enkeltsenterstudie i transfusjonsavhengige myelodysplastisk syndrom (MDS)-pasienter klassifisert som lav- eller middels-1 (Int-1) eller intermediær-2 (Int-2) risiko ved det internasjonale prognostiske poengsystemet (IPSS). Til å begynne med vil 18 pasienter (6 per behandlingsarm) randomiseres i et forhold på 1:1:1 til 1 av 3 orale rigosertib-doseringsregimer, som hver er en syklus bestående av 14 påfølgende dager med dosering etterfulgt av 7 dager med legemiddelfri.
Behandling med erytropoesestimulerende middel (ESA) er forbudt de første 15 ukene (5 sykluser). Etter 15 ukers dosering (5 sykluser), vil ESA-behandling igangsettes dersom pasienten fortsatt trenger transfusjoner med røde blodlegemer (RBC) og hvis hemoglobinverdien (Hgb) før transfusjon er ≤ 9 g/dL, med mindre den kliniske vurderingen av Etterforskeren fastslår at ESA-administrasjon til en pasient med et Hgb-nivå > 9 g/dL er berettiget.
Alle studiedeltakere vil få tilgang til RBC- og blodplatetransfusjoner (PLT) og filgrastim, som medisinsk begrunnet. Regler for doseringsjustering av Rigosertib er beskrevet.
Etter at alle 18 pasienter har fullført 3 sykluser, vil en risiko/nytte-analyse bli fullført som vurderer fordelingen av bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE) og antall transfusjoner blant de 3 behandlingsarmene. Denne analysen vil velge 1 av de 3 doseringsregimene som har den beste risiko/nytte-profilen, og ytterligere 12 til 18 pasienter vil bli registrert på dette doseringsregimet. Kvalifikasjonskriterier kan endres ved protokollendringer for å registrere pasienter med forskjellige egenskaper. Alle pasienter vil bli behandlet i 48 uker eller inntil 2006 International Working Group (IWG) progresjonskriterier er oppfylt, uakseptabel toksisitet er observert, samtidig sykdom eller en endring i pasientens tilstand forhindrer videre administrering av studiemedikamentell behandling, eller til død av enhver årsak inntreffer, avhengig av hva som kommer først. Pasienter som har fortsatt hematologisk respons etter 48 uker kan fortsette å bli behandlet i studien utover 48 uker til IWG-progresjonskriteriene i 2006 er oppfylt eller til døden uansett årsak, avhengig av hva som inntreffer først.
Studietype
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
New York
-
New York, New York, Forente stater, 10032
- Columbia University Medical Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Diagnose av MDS i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier eller fransk-amerikansk-britisk (FAB) klassifisering som må bekreftes med benmargsaspirasjon (BM) og/eller biopsi innen 6 uker før screening.
- MDS klassifisert som lav-risiko eller Int-1 risiko eller Int-2 risiko i henhold til International Prognostic Scoring System (IPSS) klassifisering; i tillegg skulle pasienter aldri ha blitt klassifisert som høyrisiko siden deres MDS ble diagnostisert.
- Transfusjonsavhengighet definert ved transfusjon av minst 4 enheter RBC (røde blodlegemer) innen 8 uker før screening; Hgb-verdier (hemoglobin) før transfusjon må være ≤ 9 g/dL for å bli tatt i betraktning.
- Refraktær mot 8- til 12-ukers kur med ESA (erytropoiesisstimulerende middel) administrert i løpet av de siste 2 årene før registrering, eller erytropoietin (EPO) nivå ˃ 500 mU/mL og av ESA i minst 8 uker før screening.
- Avslå alle andre behandlinger for MDS i minst 2 uker før screening.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2.
- Villig til å følge forbudene og restriksjonene spesifisert i protokollen.
- Pasienten må signere et informert samtykkeskjema (ICF).
Ekskluderingskriterier:
- Pågående klinisk signifikant anemi på grunn av faktorer som jern-, vitamin B12- eller folatmangel, autoimmun eller arvelig hemolyse eller gastrointestinal blødning.
- Serumferritin < 50 ng/ml.
- Hypoplastisk MDS (cellularitet < 10%).
- Enhver aktiv malignitet i løpet av det siste året, unntatt hudkreft i basalcelle eller plateepitel eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet.
- Ukontrollert sammenfallende sykdom.
- Aktiv infeksjon responderer ikke tilstrekkelig på passende behandling.
- Totalt bilirubin ≥ 2,0 mg/dL ikke relatert til hemolyse eller Gilberts sykdom.
- Alanintransaminase (ALT) eller aspartattransaminase (AST) ≥ 2,5 x øvre normalgrense (ULN).
- Serumkreatinin ≥ 2,0 mg/dL.
- Ascites som krever aktiv medisinsk behandling inkludert paracentese.
- Hyponatremi (definert som serumnatriumverdi på < 130 mEq/L).
- Kvinnelige pasienter i fertil alder eller mannlige pasienter med partnere i fertil alder som ikke er villige til å følge strenge prevensjonskrav før start og gjennom hele studien, til og med 30-dagers oppfølgingsperiode uten behandling.
- Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke har en negativ blod- eller uringraviditetstest ved screening eller som ammer.
- Stor operasjon uten full restitusjon eller større operasjon innen 3 uker etter screening.
- Ukontrollert hypertensjon (definert som et systolisk trykk ≥ 160 mmHg og/eller et diastolisk trykk ≥ 110 mmHg).
- Nye anfall (innen 3 måneder før første dose av rigosertib) eller dårlig kontrollerte anfall.
- Enhver annen samtidig kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi.
- Kronisk bruk (˃ 2 uker) av kortikosteroider (˃ 10 mg/24 timers ekvivalent prednison) innen 4 uker etter baseline/syklus 1 dag 1 besøk.
- Utredningsterapi innen 4 uker etter screening.
- Psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som ville begrense pasientens evne til å tolerere og/eller etterleve studiekrav.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: 560 mg morgen/280 mg ettermiddag
To 280 mg kapsler med rigosertib vil bli tatt om morgenen og en 280 mg kapsel med rigosertib vil bli tatt om ettermiddagen.
|
Rigosertib vil bli levert som myke gelkapsler i styrker på 280 mg og 70 mg.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: 420 mg morgen og ettermiddag
En 280 mg kapsel og to 70 mg kapsler med rigosertib tas om morgenen og en 280 mg kapsel og to 70 mg kapsler med rigosertib vil bli tatt om ettermiddagen.
|
Rigosertib vil bli levert som myke gelkapsler i styrker på 280 mg og 70 mg.
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: 280 mg TID
En 280 mg kapsel med rigosertib tas om morgenen, en 280 mg kapsel med rigosertib vil bli tatt midt på dagen, og en 280 mg kapsel med rigosertib vil bli tatt om ettermiddagen.
|
Rigosertib vil bli levert som myke gelkapsler i styrker på 280 mg og 70 mg.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Mikrogram rigosertib per milliliter plasma
Tidsramme: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 og 8 timer på dag 1 av syklus 1 og på dag 1 av syklus 2.
|
Konsentrasjonen av rigosertib i plasma vil bli bestemt ved validert høyytelses væskekromatografi (HPLC) metode.
|
0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 og 8 timer på dag 1 av syklus 1 og på dag 1 av syklus 2.
|
|
Mikrogram rigosertib per milliliter urin
Tidsramme: Syklus 1 dag 1 og syklus 2 dag 1 i doseringsregimer 1 og 2 og syklus 1 dag 1 og syklus 2 dag 21 i doseregime 3
|
Konsentrasjonen av rigosertib i urin vil bli bestemt ved hjelp av en validert høyytelses væskekromatografi (HPLC) metode.
|
Syklus 1 dag 1 og syklus 2 dag 1 i doseringsregimer 1 og 2 og syklus 1 dag 1 og syklus 2 dag 21 i doseregime 3
|
|
Antall pasienter med uønskede hendelser
Tidsramme: Inntil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (opptil 52 uker)
|
Bivirkninger vil bli oppsummert med verste karakter i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versjon 4.0. Alle AE-presentasjoner vil oppsummere behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAEs), definert som AE med debut på eller etter første dose, eller debut før første dose, men med forverrede alvorlighetsgrad etter første dose. |
Inntil 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (opptil 52 uker)
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Andel pasienter med hematologisk forbedring (HI)
Tidsramme: 24 uker
|
HI er definert i henhold til IWG-kriterier (Cheson BD, Greenberg PL, Bennett JM, et al.
Klinisk søknad og forslag til modifikasjon av responskriteriene for International Working Group (IWG) ved myelodysplasi.
Blod.
2006; 108:419-25.) og inkluderer erytroidrespons, nøytrofilrespons og blodplaterespons.
|
24 uker
|
|
Konsentrasjon av biomarkører i urin
Tidsramme: Opp til syklus 2 dag 15 (opp til dag 36)
|
Biomarkører vil bli målt ved immunoassay.
|
Opp til syklus 2 dag 15 (opp til dag 36)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Garcia-Manero G, Fenaux P. Comprehensive Analysis of Safety: Rigosertib in 557 Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood Dec 2016, 128 (22) 2011; ASH 2016.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- Onconova 09-10
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .