Léčba akutního podvrtnutí kotníku pomocí hyaluronátu sodného

Vyvrtnutí kotníku patří mezi nejčastější ze všech sportovních úrazů, přibližně dva miliony lidí ročně vyhledávají lékařské ošetření (1, 2, 3). Epidemiologická studie profesionálních, soutěžních a rekreačních sportovců zjistila prevalenci vyvrtnutí kotníku až 73 % (4). Údaje z National Hospital Ambulatory Medical Care Survey: 2000 Emergency Department (ED) Souhrn uvádí asi 1,375 milionu návštěv ED v USA kvůli podvrtnutí kotníku, což představuje asi 1,3 % návštěv ED (5).

Podvrtnutí kotníku nejčastěji postihuje komplex laterálních vazů. Komplex laterálních vazů kotníku se skládá ze tří samostatných vazů: přední talofibulární, zadní talofibulární a kalkaneofibulární. Přední talofibulární vaz je obvykle postižený vaz, i když u závažnějších poranění může být postižen i calcaneofibulární vaz. Varózní nebo inverzní výrony zahrnují spektrum závažnosti. Příznaky mohou zahrnovat bolest, otok, citlivost a funkční ztrátu. Výrony kotníku jsou klasifikovány jako výrony kotníku prvního, druhého nebo třetího stupně. Podvrtnutí prvního stupně představuje částečné natržení vazu s mírnou citlivostí a otokem, podvrtnutí druhého stupně představuje neúplné natržení vazu se středně těžkou funkční poruchou, bolestí a otokem a podvrtnutí třetího stupně úplné natržení a ztrátu celistvosti vazu a projevuje se silným otokem, ekchymózou, ztrátou funkce a mechanickou nestabilitou (6, 7). Posouzení a léčbu poranění kotníku mohou provádět lékaři pohotovostní a primární zdravotní péče, stejně jako ortopedičtí a úrazoví chirurgové (8).

Důraz terapie podvrtnutí kotníku je zaměřen na rychlé snížení zánětu a bolesti po poranění (7, 9). Pokyny pro léčbu akutního podvrtnutí kotníku od Americké akademie ortopedických chirurgů doporučují počáteční rehabilitační program (až tři týdny) s NSAID (nesteroidní protizánětlivé léky), RICE (klid, led, komprese a elevace) a také chráněnou hmotnost ložisko, časná mobilizace a izometrie (10). Konzervativní léčba může omezit invaliditu v průměru na 8 dní u 1. stupně a na 15 dnů u 2. stupně (3). Neposkytnutí adekvátní terapie může omezit pacientovo úsilí při rehabilitaci a prodloužit dobu zotavení. Ve studii vyvrtnutí kotníku bylo zjištěno, že bolest a dysfunkce přetrvávají 6 až 18 měsíců (průměrně 12,8 měsíce) po počátečním vyvrtnutí kotníku u 73 % pacientů, přičemž 40 % uvádí neschopnost ujít jednu míli a 11 % pokračuje v užívání léků. pro příznaky kotníku (11). V dlouhodobé následné studii téměř 40 % pacientů uvádělo reziduální dlouhodobé symptomy a dysfunkci 6,5 roku po počátečním podvrtnutí kotníku [12]. Také dlouhodobé příznaky podvrtnutí kotníku zaznamenalo 40 % sportovců 6 měsíců po akutním zranění (6).

NSAID účinně snižují zánět, bolest a invaliditu spojenou s akutním podvrtnutím kotníku (13, 14). Důvodem jejich použití je 1) kontrola bolesti, 2) protizánětlivý účinek umožňující včasnou aktivitu a 3) snížení zánětu pro přímé urychlení hojení. NSAID jsou však neselektivní a mohou způsobit významné nežádoucí příhody včetně intolerance UGI a závažných příhod, jako jsou vředy a krvácení.

Kyselina hyaluronová je přirozeně se vyskytující biologická látka, u které byl prokázán pozitivní účinek při viskosuplementační terapii. Protože zmírňuje bolest a ztuhlost související s osteoartrózou, může mít podobný účinek na vazy postižené akutním podvrtnutím kotníku, pokud jde o protizánětlivé účinky. To by podpořilo mobilitu a snížilo bolest spojenou s akutním podvrtnutím kotníku. Kyselina hyaluronová nemá žádný vliv na UGI a funkci krevních destiček ve srovnání s tradičními NSAID, protože působí lokálně v místě vpichu.

2.0 ODŮVODNĚNÍ

Předchozí studie provedené na kloubech postižených osteoartrózou ukázaly, že kyselina hyaluronová významně snižuje otoky, zvyšuje pohyblivost a snižuje bolest. Na základě těchto výsledků se výzkumníci domnívají, že patentovaná hyaluronová kyselina může vykazovat účinnost při zvýšení pohyblivosti a snížení bolesti při akutním podvrtnutí kotníku.

3.0 CÍL

Cílem této nekontrolované studie je zhodnotit účinnost kyseliny hyaluronové (Adant) v léčbě akutního podvrtnutí kotníku. Očekává se, že sníží bolest a otok, podpoří hojení, zkrátí dobu návratu k bolesti a sportu bez postižení a nezvýší nežádoucí účinky ve srovnání se standardní péčí a placebem.

4.0 NÁVRH STUDIE

Toto je jednomístná, otevřená, nekontrolovaná studie o účinnosti a bezpečnosti přípravku Adant u pacientů s akutním podvrtnutím kotníku.

Studie bude zahrnovat fázi screeningu, kde budou pacienti hodnoceni na základě vybraných kritérií pro zařazení a vyloučení. Před zařazením do studie pacienti podstoupí screeningové vyšetření, které bude zahrnovat fyzikální vyšetření. Bude stanovena diagnóza podvrtnutí kotníku prvního nebo druhého stupně. Závažnost bolesti bude hodnocena pomocí vizuální analogové škály bolesti (VAS). Po zařazení bude pacientům podán Adant (do 48 hodin od poranění).

Hodnocení se bude provádět na začátku, 8., 30. a 90. den. Měřítka účinnosti budou zahrnovat pacientovo VAS bolest při přenášení hmotnosti (0-100 mm) a chůzi na 20 m (0-100 mm), pacientovo celkové hodnocení poranění kotníku (5bodová kategoriální škála), pacientovo hodnocení normální funkce/aktivity (5 bodů kategorická škála), celkové hodnocení poranění kotníku lékařem (5bodová kategoriální škála), hodnocení spokojenosti pacientů/lékaře (10bodová kategoriální škála), čas do návratu ke sportu bez bolesti a invalidity a nežádoucí příhody podle definice WHO.

5.0 KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI Před zahájením screeningového hodnocení musí být každému pacientovi poskytnuto úplné vysvětlení účelu a hodnocení studie. Následně musí pacienti podepsat a obdržet kopii dokumentu s informovaným souhlasem, který byl schválen etickou komisí. Jakmile bude získán informovaný souhlas, bude stanovena způsobilost pacienta a budou provedena hodnocení fáze screeningu následovaná hodnocením fáze léčby a fáze následného sledování.

6.0 ČASOVÝ ROZVRH A UDÁLOSTI Studie se bude skládat z fáze screeningu, fáze léčby a fáze následného sledování, jak je popsáno níže.

Screeningová fáze:

1. den (do 48 hodin od úrazu) se pacient po podepsání informovaného souhlasu podrobí vyšetření, které posoudí, zda splňuje všechna zařazovací kritéria a žádné vylučovací. Screeningové hodnocení zahrnuje fyzikální vyšetření, kdy bude stanovena diagnóza podvrtnutí prvního nebo druhého stupně. Rentgenový snímek hlezenního kloubu bude proveden k vyloučení jiných patologií dle uvážení lékaře studie (tj. k vyloučení zlomeniny). Pacienti budou hodnotit bolest na vizuální analogové škále bolesti (VAS) na zatížení a po 20 m chůze. Pacienti budou hodnotit bolest na 100 mm VAS, přičemž 0 představuje žádnou bolest a 100 představuje maximální bolest. Bude provedeno celkové hodnocení poranění kotníku pacienty (5bodová kategoriální škála), pacientské hodnocení normální funkce/aktivity (5bodová kategoriální škála) a celkové hodnocení poranění hlezna lékařem (5bodová kategoriální škála). Doba návratu k bezbolestnému sportu bude stanovena ve dnech po kontrole deníku pacienta. Po registraci bude pacientům podáván Adant.

Fáze léčby:

Jedna injekce Adantu bude podána 1. den.

Injekce budou prováděny pomocí dříve (15) popsaných injekčních stříkaček připevněných k 27-gauge, 1-palcové jehle. Kůže bude připravena pomocí betadine 1%. Injekce budou aplikovány lékařem studie za použití standardního přístupu podél předního talofibulárního vazu s použitím klinických orientačních bodů. Injekce (celkem 2,5 ml) bude aplikována během jediné penetrace ve třech rovinách (kroky 1-3): předozadní, mediální a laterální k proximálnímu vazivovému bodu (obr. 1). Všichni lékaři studie se zúčastní školení k zajištění standardizace injekční techniky, včetně videorecenze vzorku tří náhodně vybraných pacientů během studie.

Pacienti budou hodnotit bolest na vizuální analogové škále bolesti (VAS) na zatížení a po 20 m chůze. Bude provedeno celkové hodnocení poranění kotníku pacienty (5bodová kategoriální škála), pacientovo hodnocení normální funkce/aktivity (5bodová kategorická škála) a celkové hodnocení poranění hlezna lékařem (5bodová kategoriální škála).

Následná fáze:

Následná vyšetření budou dokončena v den 8 (± 2 dny), den 30 (± 2 dny) a v den 90 (± 7 dnů). Pacienti budou hodnotit bolest na vizuální analogové škále bolesti (VAS) na zatížení a po 20 m chůze. Bude provedeno celkové hodnocení poranění kotníku pacienty (5bodová kategoriální škála), pacientovo hodnocení normální funkce/aktivity (5bodová kategorická škála) a celkové hodnocení poranění hlezna lékařem (5bodová kategoriální škála). Rovněž bude provedeno hodnocení spokojenosti pacientů/lékařů (10bodová kategoriální škála) a přezkoumání deníku pacienta s ohledem na nežádoucí účinky a návrat ke sportu bez bolesti a invalidity.

Během studie, včetně období následného sledování, budou pacienti dostávat obvyklou péči včetně RICE (berle, hůl, páska na kotník, vzduchová sádra jsou povoleny) a analgetika. Užívání analgetik (Tylenol 500-1000 mg denně) bude zaznamenáno do deníku pacienta. Během studie nebudou povolena žádná NSAID, kortikosteroidy nebo lokální analgetika. ASA v dávce 325 mg a méně pro kardiovaskulární profylaxi bude povolena.

7.0 DODÁVKY STUDIE Za žádných okolností nesmí být žádný z vyšetřovacích materiálů dodaných pro tuto studii použit jinak, než jak je uvedeno v tomto protokolu. Veškerá vyšetřovaná injekční stříkačka (použitá i nepoužitá) bude účtována koordinátorem studie.

7.1 Adant

Adant bude dodáván v jednodávkové injekční stříkačce obsahující HA v dostatečném množství pomocné látky k vytvoření celkového objemu 2,5 ml (25 mg v 1% roztoku). Stříkačky budou skladovány při pokojové teplotě (10º-30ºC).

7.2 ODPOVĚDNOST ZA STUDIUM

Každá použitá injekční stříkačka bude zanesena do deníku výdeje studijního produktu. Je odpovědností zkoušejícího zajistit, aby byly v průběhu této zkoušky vyúčtovány všechny zásoby.

Koordinátor studie zaznamená do CRF datum každé injekce, číslo šarže produktu a počet použitých injekčních stříkaček.

8.0 MĚŘENÍ VÝSLEDKŮ 8.1 POSOUZENÍ BEZPEČNOSTI Během fáze léčby a následného sledování budou za účelem vyhodnocení bezpečnosti provedena následující hodnocení u všech pacientů, kteří dostanou alespoň jednu dávku studovaného produktu.

• Nežádoucí účinky (v průběhu studie)
• Známky života

8.2 POSOUZENÍ ÚČINNOSTI

Primární parametry účinnosti jsou následující:

• VAS bolesti při nesení zátěže (den 8)
• VAS bolesti při chůzi (20 m) (dny 8)
• Pacientovo celkové hodnocení poranění kotníku (den 8)

Sekundární hodnocení účinnosti jsou následující:

• Hodnocení normální funkce/aktivity pacientů (8., 30., 90. den)
• Globální hodnocení poranění kotníku lékařem (8., 30., 90. den)
• Hodnocení spokojenosti pacientů a lékařů (8., 30., 90. den)
• Čas návratu ke sportu bez bolesti a invalidity (8., 30., 90. den)

9.0 HLÁŠENÍ NEŽÁDOUCÍCH UDÁLOSTÍ

Nežádoucí událost je definována ICH jako „jakákoli nežádoucí lékařská událost u subjektu klinického hodnocení, kterému byl podán farmaceutický produkt, a která nemusí mít nutně příčinnou souvislost s touto léčbou. AE tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak, symptom nebo nemoc dočasně spojená s používáním hodnoceného přípravku, ať už souvisí s přípravkem či nikoli."

Závažná AE je jakákoliv nežádoucí lékařská událost, která při jakékoli dávce; (1) má za následek smrt, (2) je život ohrožující, (3) má za následek hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace, (4) má za následek trvalou nebo významnou invaliditu nebo nezpůsobilost nebo (5) má za následek vrozenou anomálii nebo vrozenou vadu.

Vyšetřovatelé okamžitě nahlásí všechny SAE do etické kontroly. Zkoušející by měl vyplnit zprávu SAE (viz CRF) do 24 hodin.

10.0 UKONČENÍ STUDIJNÍHO MÍSTA A UKONČENÍ PŘEDMĚTU

Web může být ukončen z následujících důvodů:

• Nedaří se webu získat dostatek pacientů
• Nedodržení protokolu ze strany webu

Subjekt může být přerušen z následujících důvodů:

• Nedodržení protokolu pacientem
• Závažná nežádoucí příhoda

11.0 SBĚR A ZPRACOVÁNÍ DAT

Všechna data budou zaznamenána v CRF a shromážděna Monitorem klinické studie během plánovaných návštěv. CRF budou navrženy tak, aby pomáhaly zkoušejícímu s dodržováním protokolu a usnadňovaly sběr, interpretaci a analýzu dat. CRF musí být aktualizovány a vyplněny, jak je uvedeno. Údaje uvedené ve formuláři zprávy o případu (CRF) by měly být konzistentní se zdrojovými dokumenty. Jakákoli změna nebo oprava CRF by měla být datována, parafována a vysvětlena. CRF budou monitorovány, aby bylo zajištěno, že klinické hodnocení bude provedeno v souladu s protokolem, GCP a platnými regulačními požadavky.

12.0 STATISTICKÁ ANALÝZA Do studie budou zařazeni pacienti ve věku 18 let a starší, kteří poskytnou písemný informovaný souhlas a splňují kritéria pro zařazení a vyloučení.

Statistická analýza bude založena na záměru léčit populaci a na populaci hodnotitelné účinnosti. První populace je definována jako subjekty, které dostanou jakoukoli dávku Adantu, a druhá populace hodnotitelná účinnost je definována jako subjekty, které dokončily den 8 studie. Proměnné účinnosti a bezpečnosti budou analyzovány pomocí vhodných statistických metod. Data budou shrnuta do tabulek a budou provedeny veškeré statistické analýzy a datové přílohy vytvořeny pomocí systému SAS®.

Populace studie budou zahrnovat: populaci s úmyslem léčit definovanou jako všechny subjekty, které dostávají studijní léčbu a mají alespoň jedno hodnocení účinnosti v den 8; bezpečnostní populace, kterou budou všichni pacienti, kteří dostanou studijní léčbu, ať už mají nebo nemají nějaké hodnocení účinnosti; a populace podle protokolu, která obdrží studijní léčbu a dokončí všechna hodnocení účinnosti. Primárním koncovým bodem účinnosti je snížení bolesti při přenášení hmotnosti do 8. dne. Další koncové body budou analyzovány na základě pacientova VAS bolesti při přenášení hmotnosti a chůzi, pacientovo celkovém hodnocení poranění kotníku, pacientovo hodnocení normální funkce /aktivita, celkové posouzení lékařem o poranění kotníku a nakonec čas návratu k bezbolestnému sportu, hodnocení spokojenosti pacienta a lékaře.

Bezpečnostní analýza bude provedena na populaci s úmyslem léčit. AE budou uvedeny jednotlivě a shrnuty podle tělesného systému a preferovaných termínů v rámci tělesného systému. Bezpečnostní parametry budou zahrnovat také vitální funkce.

13.0 ADMINISTRACE KLINICKÉ STUDIE

Informovaný souhlas:

Písemný informovaný souhlas, který má být poskytnut pacientům, by měl dodržovat GCP a etické zásady pro lékařský výzkum zahrnující lidské subjekty, jak je definováno v Helsinské deklaraci. Před začátkem hodnocení musí být písemný informovaný souhlas schválen komisí pro etické hodnocení.

Před provedením jakéhokoli screeningu/základního hodnocení musí být pro každého pacienta získán písemný informovaný souhlas. Jedna kopie informovaného souhlasu bude poskytnuta subjektu a další si ponechá zkoušející.

Jakákoli revize písemného informovaného souhlasu musí být schválena komisí pro etické hodnocení. Dále by měla být zdokumentována veškerá komunikace mezi zkoušejícím a komisí pro etické posouzení.

Studijní dokumentace:

Zkoušející by měl zajistit přesnost a úplnost údajů vykazovaných v CRF. Zkoušející by měl uchovávat základní dokumenty pro provádění klinického hodnocení, jak je specifikováno v GCP, a tak dlouho, jak to vyžadují platné regulační požadavky.