透明质酸钠治疗急性踝关节扭伤

踝关节扭伤是所有运动损伤中最常见的一种，每年约有 200 万人寻求治疗 (1, 2, 3)。 一项针对专业、竞技和休闲运动员的流行病学研究发现，踝关节扭伤的患病率高达 73% (4)。 来自全国医院门诊医疗调查的数据：2000 年急诊科 (ED) 摘要列出了美国约 137.5 万例因踝关节扭伤而就诊的急诊就诊，约占急诊就诊的 1.3% (5)。

踝关节扭伤最常影响外侧韧带复合体。 踝关节的外侧韧带复合体由三个独立的韧带组成：距腓前韧带、距腓后韧带和跟腓韧带。 前距腓韧带通常是受影响的韧带，但在更严重的损伤中，跟腓韧带也可能受累。 内翻或内翻扭伤包括一系列严重程度。 症状可能包括疼痛、肿胀、压痛和功能丧失。 踝关节扭伤分为一度、二度或三度踝关节扭伤。 一级扭伤代表韧带部分撕裂，伴有轻度压痛和肿胀，二级扭伤代表韧带不完全撕裂，伴有中度功能障碍、疼痛和肿胀，三度扭伤代表完全撕裂和丧失韧带完整性受损并出现严重肿胀、瘀斑、功能丧失和机械不稳定 (6, 7)。 踝关节损伤的评估和治疗可由急诊和初级保健医生以及骨科和创伤外科医生进行 (8)。

踝关节扭伤治疗的重点是在受伤后迅速减轻炎症和疼痛 (7, 9)。 美国骨科医师学会治疗急性踝关节扭伤的指南建议使用 NSAID（非甾体类抗炎药）、RICE（休息、冰敷、加压和抬高）以及保护体重进行初始康复计划（最多三周）轴承、早期动员和等轴测图 (10)。 保守治疗可将 1 级的残疾平均限制为 8 天，2 级的平均残疾限制为 15 天 (3)。 未能提供足够的治疗会限制患者的康复努力并延长恢复期。 在一项踝关节扭伤研究中，73% 的患者在初次踝关节扭伤后发现疼痛和功能障碍持续 6 至 18 个月（平均 12.8 个月），其中 40% 的患者报告无法行走一英里，11% 的患者继续使用药物治疗对于脚踝症状 (11)。 在一项长期随访研究中，近 40% 的患者报告在初次踝关节扭伤后 6.5 年仍存在长期症状和功能障碍 (12)。 此外，40% 的运动员在急性损伤后 6 个月出现踝关节扭伤的长期症状 (6)。

非甾体抗炎药可有效减轻与急性踝关节扭伤相关的炎症、疼痛和残疾 (13, 14)。 使用它们的基本原理包括 1) 控制疼痛，2) 抗炎作用以允许早期活动和 3) 减少炎症以直接加速愈合。 然而，NSAIDs 是非选择性的，可能会导致严重的不良事件，包括 UGI 不耐受和严重事件，如溃疡和出血。

透明质酸是一种天然存在的生物物质，已显示在粘稠补充疗法中具有积极作用。 由于它可以缓解与骨关节炎相关的疼痛和僵硬，因此在抗炎作用方面，它可能对受急性踝关节扭伤影响的韧带具有类似的作用。 这将促进活动能力并减少与急性踝关节扭伤相关的疼痛。 与传统的非甾体抗炎药相比，透明质酸对 UGI 和血小板功能没有影响，因为它在注射部位局部起作用。

2.0 基本原理

先前对受骨关节炎影响的关节进行的研究表明，透明质酸可显着减轻肿胀、增加活动能力并减轻疼痛。 基于这些结果，研究人员认为，获得专利的透明质酸可能会显示出提高活动能力和减轻急性踝关节扭伤疼痛的功效。

3.0 目标

这项非对照研究的目的是评估透明质酸 (Adant) 治疗急性踝关节扭伤的疗效和疗效。 与标准治疗和安慰剂相比，它有望减轻疼痛和肿胀，促进愈合，缩短恢复疼痛和无残疾运动的时间，并且不会增加不良事件。

4.0 研究设计

这是一项关于 Adant 治疗急性踝关节扭伤患者疗效和安全性的单中心、开放标签、非对照试验。

该研究将包括一个筛选阶段，根据选定的纳入和排除标准对患者进行评估。 在入组之前，患者将接受筛查评估，其中包括体检。 将做出一级或二级脚踝扭伤的诊断。 将使用疼痛视觉模拟量表 (VAS) 评估疼痛严重程度。 入组后，患者将接受 Adant（受伤后 48 小时内）。

评估将在基线、第 8、30 和 90 天进行。 疗效测量将包括患者负重 (0-100mm) 和行走 20m (0-100mm) 疼痛的 VAS、患者对踝关节损伤的整体评估（5 分分类量表）、患者对正常功能/活动的评估（5 分分类量表）、医生对踝关节损伤的整体评估（5 分分类量表）、患者/医生满意度评估（10 分分类量表）、恢复无痛和无残疾运动的时间以及 WHO 定义的不良事件。

5.0 资格标准 在开始筛选评估之前，必须向每位患者完整解释研究的目的和评估。 随后，患者必须签署并收到一份经伦理委员会批准的知情同意书副本。 一旦获得知情同意，将确定患者的资格并进行筛选阶段评估，然后进行治疗和随访阶段评估。

6.0 时间安排和事件 该研究将包括筛选阶段、治疗阶段和后续阶段，如下所述。

筛选阶段：

在第 1 天（受伤后 48 小时内），患者将在签署知情同意书后接受检查，以评估他们是否符合所有纳入标准且不符合排除标准。 筛查评估包括体检，届时将诊断为一级或二级扭伤。 将进行踝关节的 X 射线检查，以根据研究医师的判断排除其他病症（即排除骨折）。 患者将在负重和行走 20 m 后通过视觉疼痛模拟量表 (VAS) 评估疼痛。 患者将在 100 毫米 VAS 上对疼痛进行评分，0 代表没有疼痛，100 代表最大疼痛。 将进行患者对踝关节损伤的整体评估（5 分分类量表）、患者对正常功能/活动的评估（5 分分类量表）和医生对踝关节损伤的整体评估（5 分分类量表）。 恢复疼痛和无残疾运动的时间将在审查患者日记后的几天内确定。 入组后，患者将服用 Adant。

治疗阶段：

第 1 天将注射一剂 Adant。

将使用之前描述的（15）个固定在 27 号、1 英寸针头上的注射器进行注射。 皮肤将使用 1% 的优碘进行准备。 注射将由研究医师使用临床标志沿前距腓韧带使用标准方法进行。 注射（总共 2.5 mL）将在沿三个平面（步骤 1-3）的单次穿刺过程中进行：近端韧带标志的前后、内侧和外侧（图 1）。 所有研究医师都将参加培训课程，以确保注射技术标准化，包括在研究期间对三名随机选择的患者样本进行视频审查。

患者将在负重和行走 20 m 后通过视觉疼痛模拟量表 (VAS) 评估疼痛。 将进行患者对踝关节损伤的整体评估（5 分分类量表）、患者对正常功能/活动的评估（5 分分类量表）和医生对踝关节损伤的整体评估（5 分分类量表）。

后续阶段：

后续检查将在第 8 天（± 2 天）、第 30 天（± 2 天）和第 90 天（± 7 天）完成。 患者将在负重和行走 20 m 后通过视觉疼痛模拟量表 (VAS) 评估疼痛。 将进行患者对踝关节损伤的整体评估（5 分分类量表）、患者对正常功能/活动的评估（5 分分类量表）和医生对踝关节损伤的整体评估（5 分分类量表）。 此外，还将进行患者/医生满意度评估（10 分分类量表）和审查患者日记中的不良事件以及恢复疼痛和无残疾运动。

在研究期间，包括随访期间，患者将接受常规护理，包括 RICE（允许使用拐杖、手杖、脚踝品牌胶带、空气石膏）和止痛药。 镇痛药的使用（泰诺 500-1000mg 每天）将记录在患者的日记中。 研究期间不允许使用非甾体抗炎药、皮质类固醇或局部镇痛药。 将允许使用 325 mg 或更少剂量的 ASA 用于心血管预防。

7.0 研究用品 在任何情况下，为本研究提供的任何研究材料不得用于本方案中指定的以外的用途。 所有研究性注射器（使用过的和未使用过的）都将由研究协调员负责。

7.1 艾丹特

Adant 将在单剂量注射器中提供，其中含有 HA 和足够的赋形剂，总体积为 2.5 mL（25mg 在 1% 溶液中）。 注射器将在室温 (10º-30ºC) 下储存。

7.2 学习用品的责任

使用的每个注射器都将输入研究产品分配日志中。 调查员有责任确保在整个试验过程中记录所有供应品。

研究协调员将在 CRF 中记录每次注射的日期、产品批号和使用的注射器数量。

8.0 结果测量 8.1 安全性评估 在治疗和随访阶段，为了评估安全性，将对接受至少一剂研究产品的所有患者进行以下评估。

• 不良事件（整个研究）
• 生命体征

8.2 疗效评估

主要疗效参数如下：

• 负重疼痛的 VAS（第 8 天）
• 行走时疼痛的 VAS (20 m)（第 8 天）
• 患者对踝关节损伤的整体评估（第 8 天）

次要疗效评估如下：

• 患者对正常功能/活动的评估（第 8、30、90 天）
• 医生对踝关节损伤的整体评估（第 8、30、90 天）
• 患者和医生满意度评估（第 8、30、90 天）
• 是时候恢复疼痛和无残疾运动了（第 8、30、90 天）

9.0 不良事件报告

ICH 将不良事件定义为“在临床研究受试者服用药物产品时发生的任何不良医学事件，并且不一定与该治疗有因果关系。 因此，AE 可以是与使用研究产品暂时相关的任何不利和意外的体征、症状或疾病，无论是否与产品相关”。

严重 AE 是任何剂量下的任何不良医学事件； (1) 导致死亡，(2) 危及生命，(3) 导致住院治疗或延长现有住院治疗，(4) 导致持续或严重的残疾或无行为能力，或 (5) 导致先天性异常或出生缺陷。

调查人员将立即向伦理审查报告所有 SAE。 研究者应在 24 小时内填写 SAE 报告（见 CRF）。

10.0 研究中心终止和受试者中止

网站可能因以下原因而被终止：

• 该网站未能招募到足够的患者
• 网站未能遵守协议

一个主题可能会因为以下原因而被终止：

• 患者未能遵守协议
• 严重不良事件

11.0 数据收集和处理

所有数据都将记录在 CRF 中，并由临床试验研究监督员在预定的访问期间收集。 CRF 将旨在协助研究者遵守协议，并促进数据的收集、解释和分析。 CRF 必须保持最新并按规定完成。 病例报告表 (CRF) 中报告的数据应与源文件一致。 对 CRF 的任何更改或更正都应注明日期、草签和解释。 将监控 CRF，以确保临床试验按照方案、GCP 和适用的监管要求进行。

12.0 统计分析 提供书面知情同意并符合纳入和排除标准的 18 岁及以上患者将被纳入试验。

统计分析将基于意向治疗人群和疗效可评估人群。 第一个人群定义为将接受任何剂量 Adant 的受试者，第二个可评估疗效的人群定义为完成第 8 天研究的受试者。 将使用适当的统计方法分析功效和安全变量。 数据将汇总在表格列表中，所有统计分析都将执行，数据附录将使用 SAS® 系统创建。

研究人群将包括： 意向治疗人群定义为接受研究治疗并在第 8 天至少进行一次疗效评估的所有受试者；安全人群，即所有接受研究治疗的患者，无论他们是否进行任何疗效评估；以及接受研究治疗并完成所有疗效评估的符合方案的人群。 主要疗效终点是第 8 天负重疼痛减轻。其他终点将根据患者负重和行走疼痛的 VAS、患者对踝关节损伤的整体评估、患者对正常功能的评估进行分析/活动，医生对踝关节损伤的整体评估，最后，恢复疼痛和无残疾运动的时间，患者和医生的满意度评估。

将对意向治疗人群进行安全性分析。 AE 将单独列出，并按身体系统和身体系统内的首选术语进行总结。 安全参数还将包括生命体征。

13.0 临床研究管理

知情同意：

提供给患者的书面知情同意书应遵守 GCP 和赫尔辛基宣言中定义的涉及人类受试者的医学研究的伦理原则。 在试验开始之前，书面知情同意书必须得到伦理审查委员会的批准。

在进行任何筛查/基线评估之前，必须获得每位患者的书面知情同意书。 一份知情同意书副本将提供给受试者，另一份将由研究者保留。

对书面知情同意书的任何修改都必须得到伦理审查委员会的批准。 此外，应记录研究者与伦理审查委员会之间的任何沟通。

研究文件：

研究者应确保 CRF 中报告的数据的准确性和完整性。 研究者应按照 GCP 的规定保存进行临床试验的必要文件，保存时间应符合适用的监管要求。