Prise en charge de l'entorse aiguë de la cheville avec l'hyaluronate de sodium

Les entorses de la cheville sont parmi les blessures sportives les plus courantes, avec environ deux millions de personnes par an qui consultent un médecin (1, 2, 3). Une étude épidémiologique d'athlètes professionnels, compétitifs et récréatifs a révélé une prévalence d'entorse de la cheville aussi élevée que 73% (4). Les données du National Hospital Ambulatory Medical Care Survey: 2000 Emergency Department (ED) Summary ont répertorié environ 1,375 million de visites aux urgences aux États-Unis en raison d'entorses de la cheville, ce qui représente environ 1,3% des visites aux urgences (5).

Les entorses de la cheville affectent le plus souvent le complexe ligamentaire latéral. Le complexe ligamentaire latéral de la cheville est constitué de trois ligaments distincts : talo-fibulaire antérieur, talo-fibulaire postérieur et calcanéo-fibulaire. Le ligament talo-fibulaire antérieur est généralement le ligament affecté, bien que dans les blessures plus graves, le ligament calcanéo-fibulaire puisse également être impliqué. Les entorses de varus ou d'inversion comprennent un spectre de gravité. Les symptômes peuvent inclure la douleur, l'enflure, la sensibilité et la perte fonctionnelle. Les entorses de la cheville sont classées comme des entorses de la cheville du premier, du deuxième ou du troisième degré. Une entorse au premier degré représente une déchirure partielle d'un ligament avec une sensibilité et un gonflement légers, une entorse au deuxième degré représente une déchirure incomplète d'un ligament avec une déficience fonctionnelle modérée, une douleur et un gonflement, et une entorse au troisième degré représente une déchirure et une perte complètes d'intégrité d'un ligament et présente un gonflement important, des ecchymoses, une perte de fonction et une instabilité mécanique (6, 7). L'évaluation et le traitement d'une blessure à la cheville peuvent être effectués par des médecins d'urgence et de soins de santé primaires ainsi que par des chirurgiens orthopédistes et traumatologues (8).

L'accent du traitement des entorses de la cheville est centré sur la réduction rapide de l'inflammation et de la douleur après la blessure (7, 9). Les lignes directrices pour le traitement de l'entorse aiguë de la cheville de l'American Academy of Orthopaedic Surgeons recommandent un programme de réadaptation initial (jusqu'à trois semaines) avec des AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens), RICE (repos, glace, compression et élévation) ainsi qu'un poids protégé appui, mobilisation précoce et isométrie (10). Le traitement conservateur peut limiter l'incapacité à une moyenne de 8 jours pour un grade 1 et 15 jours pour un grade 2 (3). Le fait de ne pas fournir une thérapie adéquate peut limiter les efforts de réadaptation d'un patient et prolonger la période de récupération. Dans une étude sur l'entorse de la cheville, il a été constaté que la douleur et le dysfonctionnement persistaient de 6 à 18 mois (moyenne de 12,8 mois) après l'entorse initiale de la cheville chez 73 % des patients, 40 % signalant une incapacité à marcher sur un mile et 11 % continuant à utiliser des médicaments. pour les symptômes de la cheville (11). Dans une étude de suivi à long terme, près de 40 % des patients ont signalé des symptômes et un dysfonctionnement résiduels à long terme 6,5 ans après l'entorse initiale de la cheville (12). De plus, des symptômes à long terme d'entorse de la cheville ont été notés par 40 % des athlètes 6 mois après une blessure aiguë (6).

Les AINS réduisent efficacement l'inflammation, la douleur et l'invalidité associées à une entorse aiguë de la cheville (13, 14). La justification de leur utilisation comprend 1) le contrôle de la douleur, 2) l'effet anti-inflammatoire pour permettre une activité précoce et 3) la diminution de l'inflammation pour accélérer directement la guérison. Cependant, les AINS sont non sélectifs et peuvent provoquer des événements indésirables importants, notamment une intolérance à l'UGI et des événements graves tels que des ulcères et des saignements.

L'acide hyaluronique est une substance biologique naturelle qui s'est avérée avoir un effet positif dans la thérapie de viscosupplémentation. Comme il soulage la douleur et la raideur liées à l'arthrose, il peut avoir un effet similaire sur les ligaments touchés par une entorse aiguë de la cheville en ce qui concerne les effets anti-inflammatoires. Cela favoriserait la mobilité et diminuerait la douleur associée aux entorses aiguës de la cheville. L'acide hyaluronique n'a aucun effet sur l'UGI et la fonction plaquettaire par rapport aux AINS traditionnels car il agit localement au site d'injection.

2.0 JUSTIFICATION

Des études antérieures menées sur des articulations touchées par l'arthrose ont montré que l'acide hyaluronique réduisait considérablement l'enflure, augmentait la mobilité et diminuait la douleur. Sur la base de ces résultats, les chercheurs pensent qu'un hyaluronique breveté peut montrer son efficacité pour augmenter la mobilité et réduire la douleur lors d'une entorse aiguë de la cheville.

3.0 OBJECTIF

Le but de cette étude non contrôlée est d'évaluer l'efficacité de l'acide hyaluronique (Adant) dans le traitement de l'entorse aiguë de la cheville. On s'attend à ce qu'il diminue la douleur et l'enflure, favorise la guérison, améliore le délai de retour à un sport sans douleur et sans incapacité et n'augmente pas les événements indésirables par rapport aux soins standard et au placebo.

4.0 CONCEPTION DE L'ÉTUDE

Il s'agit d'un essai à site unique, ouvert et non contrôlé sur l'efficacité et l'innocuité d'Adant chez les patients souffrant d'entorse aiguë de la cheville.

L'étude comprendra une phase de sélection au cours de laquelle les patients seront évalués en fonction de critères d'inclusion et d'exclusion sélectionnés. Avant l'inscription, les patients subiront une évaluation de dépistage qui comprendra un examen physique. Un diagnostic d'entorse de la cheville au premier ou au second degré sera posé. La sévérité de la douleur sera évaluée à l'aide d'une échelle visuelle analogique de la douleur (EVA). Après l'inscription, les patients recevront Adant (dans les 48 heures suivant la blessure).

Les évaluations seront effectuées au départ, jours 8, 30 et 90. Les mesures d'efficacité comprendront l'EVA de la douleur du patient lors de la mise en charge (0-100 mm) et de la marche de 20 m (0-100 mm), l'évaluation globale par le patient de la blessure à la cheville (échelle catégorielle de 5 points), l'évaluation par le patient de la fonction/activité normale (échelle de 5 points échelle catégorielle), évaluation globale par le médecin de la blessure à la cheville (échelle catégorielle en 5 points), évaluation de la satisfaction des patients/médecins (échelle catégorielle en 10 points), délai de retour à un sport sans douleur et sans incapacité et événements indésirables selon la définition de l'OMS.

5.0 CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ Avant de commencer l'évaluation de dépistage, chaque patient doit recevoir une explication complète du but et des évaluations de l'étude. Par la suite, les patients doivent signer et recevoir une copie d'un document de consentement éclairé qui a été approuvé par un comité d'éthique. Une fois le consentement éclairé obtenu, l'éligibilité du patient sera déterminée et les évaluations de la phase de dépistage seront effectuées, suivies des évaluations de la phase de traitement et de suivi.

6.0 CALENDRIER DU TEMPS ET ÉVÉNEMENTS L'étude consistera en une phase de dépistage, une phase de traitement et une phase de suivi comme décrit ci-dessous.

Phase de sélection :

Le jour 1 (dans les 48 heures suivant la blessure), le patient subira un examen pour évaluer s'il répond à tous les critères d'inclusion et à aucun des critères d'exclusion après avoir signé le consentement éclairé. L'évaluation de dépistage comprend un examen physique au cours duquel un diagnostic d'entorse au premier ou au deuxième degré sera posé. Une radiographie de l'articulation de la cheville sera effectuée pour exclure d'autres pathologies à la discrétion du médecin de l'étude (c'est-à-dire pour exclure une fracture). Les patients évalueront la douleur sur une échelle visuelle analogique de la douleur (EVA) lors de la mise en charge et après avoir marché 20 m. Les patients évalueront la douleur sur une EVA de 100 mm, 0 représentant l'absence de douleur et 100 représentant la douleur maximale. L'évaluation globale de la blessure à la cheville du patient (échelle catégorielle de 5 points), l'évaluation de la fonction/activité normale du patient (échelle catégorielle de 5 points) et l'évaluation globale de la blessure de la cheville par le médecin (échelle catégorielle de 5 points) seront effectuées. Le temps de retour au sport sans douleur et sans handicap sera déterminé en jours à partir de l'examen du journal du patient. Après l'inscription, les patients recevront Adant.

Phase de traitement :

Une injection d'Adant sera administrée le jour 1.

Les injections seront effectuées à l'aide de seringues décrites précédemment (15) fixées à une aiguille de calibre 27 de 1 pouce. La peau sera préparée avec de la bétadine 1 %. Les injections seront administrées par le médecin de l'étude en utilisant une approche standard le long du ligament talo-fibulaire antérieur, en utilisant des repères cliniques. L'injection (2,5 mL au total) sera délivrée au cours d'une seule pénétration selon trois plans (étapes 1 à 3) : antéropostérieur, médial et latéral au repère ligamentaire proximal (Fig. 1). Tous les médecins de l'étude assisteront à une session de formation pour assurer la standardisation de la technique d'injection, y compris l'examen vidéo d'un échantillon de trois patients sélectionnés au hasard au cours de l'étude.

Les patients évalueront la douleur sur une échelle visuelle analogique de la douleur (EVA) lors de la mise en charge et après avoir marché 20 m. L'évaluation globale de la blessure à la cheville du patient (échelle catégorielle de 5 points), l'évaluation de la fonction/activité normale du patient (échelle catégorielle de 5 points) et l'évaluation globale de la blessure de la cheville par le médecin (échelle catégorielle de 5 points) seront effectuées.

Étape de suivi :

Les examens de suivi seront complétés au jour 8 (± 2 jours), au jour 30 (± 2 jours) et au jour 90 (± 7 jours). Les patients évalueront la douleur sur une échelle visuelle analogique de la douleur (EVA) lors de la mise en charge et après avoir marché 20 m. L'évaluation globale de la blessure à la cheville du patient (échelle catégorielle de 5 points), l'évaluation de la fonction/activité normale du patient (échelle catégorielle de 5 points) et l'évaluation globale de la blessure de la cheville par le médecin (échelle catégorielle de 5 points) seront effectuées. De plus, une évaluation de la satisfaction des patients/médecins (échelle catégorielle de 10 points) et l'examen d'un journal du patient pour les événements indésirables et le retour au sport sans douleur et sans incapacité seront effectués.

Pendant l'étude, y compris la période de suivi, les patients recevront les soins habituels, y compris RICE (béquilles, canne, bande de marque à la cheville, plâtre à air sont autorisés) et des analgésiques. L'utilisation d'analgésiques (Tylenol 500-1000 mg par jour) sera enregistrée dans le journal du patient. Aucun AINS, corticostéroïde ou analgésique topique ne sera autorisé pendant l'étude. L'AAS à la dose de 325 mg et moins pour la prophylaxie cardiovasculaire sera permise.

7.0 FOURNITURES POUR L'ÉTUDE En aucun cas, le matériel de recherche fourni pour cette étude ne doit être utilisé autrement que comme indiqué dans le présent protocole. Toutes les seringues expérimentales (utilisées et non utilisées) seront comptabilisées par le coordinateur de l'étude.

7.1 Avant

Adant sera fourni dans une seringue à dose unique contenant de l'AH dans suffisamment d'excipient pour obtenir un volume total de 2,5 ml (25 mg dans une solution à 1 %). Les seringues seront conservées à température ambiante (10º-30ºC).

7.2 RESPONSABILISATION DES FOURNITURES D'ÉTUDE

Chaque seringue utilisée sera inscrite dans un journal de distribution des produits de l'étude. Il est de la responsabilité de l'investigateur de s'assurer que toutes les fournitures sont prises en compte tout au long de cet essai.

Le coordinateur de l'étude enregistrera dans le CRF, la date de chaque injection, le numéro de lot du produit et le nombre de seringues utilisées.

8.0 MESURES DES RÉSULTATS 8.1 ÉVALUATIONS DE LA SÉCURITÉ Pendant les phases de traitement et de suivi, afin d'évaluer la sécurité, les évaluations suivantes seront menées sur tous les patients qui reçoivent au moins une dose du produit à l'étude.

• Événements indésirables (tout au long de l'étude)
• Signes vitaux

8.2 ÉVALUATIONS DE L'EFFICACITÉ

Les principaux paramètres d'efficacité sont les suivants :

• EVA de la douleur à l'appui (jour 8)
• EVA de la douleur à la marche (20 m) (jours 8)
• Évaluation globale de la blessure à la cheville par le patient (jour 8)

Les évaluations secondaires d'efficacité sont les suivantes :

• Évaluation par le patient de la fonction/activité normale (jours 8, 30, 90)
• Évaluation globale par le médecin de la blessure à la cheville (jours 8, 30, 90)
• Évaluations de la satisfaction des patients et des médecins (jours 8, 30, 90)
• Il est temps de reprendre un sport sans douleur et sans handicap (jours 8, 30, 90)

9.0 SIGNALEMENT DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES

Un événement indésirable est défini par l'ICH comme "tout événement médical fâcheux chez un sujet d'investigation clinique auquel a été administré un produit pharmaceutique et qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec ce traitement. Un EI peut donc être tout signe, symptôme ou maladie défavorable et non intentionnel temporairement associé à l'utilisation d'un produit expérimental, qu'il soit lié ou non au produit ».

Un EI grave est tout événement médical indésirable qui, à n'importe quelle dose; (1) entraîne la mort, (2) met la vie en danger, (3) entraîne une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, (4) entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou significative ou (5) entraîne une anomalie congénitale ou une anomalie congénitale.

Les enquêteurs signaleront immédiatement tous les SAE à l'examen éthique. L'investigateur doit remplir un rapport SAE (voir CRF) dans les 24 heures.

10.0 FIN DU SITE D'ÉTUDE ET ARRÊT DU SUJET

Un site peut être résilié pour les raisons suivantes :

• Incapacité du site à recruter suffisamment de patients
• Non-respect du protocole par le site

Un sujet peut être abandonné pour les raisons suivantes :

• Non-respect du protocole par un patient
• Événement indésirable grave

11.0 COLLECTE ET TRAITEMENT DES DONNÉES

Toutes les données seront enregistrées dans les CRF et collectées par le moniteur d'étude d'essai clinique lors des visites programmées. Les CRF seront conçus pour aider l'investigateur à se conformer au protocole et pour faciliter la collecte, l'interprétation et l'analyse des données. Les CRF doivent être tenus à jour et complétés comme spécifié. Les données rapportées dans un formulaire de rapport de cas (CRF) doivent être cohérentes avec les documents sources. Toute modification ou correction apportée à un CRF doit être datée, paraphée et expliquée. Les CRF seront surveillés pour s'assurer que l'essai clinique est mené conformément au protocole, aux BPC et aux exigences réglementaires applicables.

12.0 ANALYSE STATISTIQUE Les patients âgés de 18 ans et plus qui fournissent un consentement éclairé écrit et qui répondent aux critères d'inclusion et d'exclusion seront inclus dans l'essai.

L'analyse statistique sera basée sur l'intention de traiter la population et l'efficacité évaluable de la population. La première population est définie comme les sujets qui recevront n'importe quelle dose d'Adant, et la seconde population dont l'efficacité est évaluable est définie comme les sujets qui ont terminé le jour 8 de l'étude. Les variables d'efficacité et de sécurité seront analysées à l'aide de méthodes statistiques appropriées. Les données seront résumées dans des listes de tableaux et toutes les analyses statistiques seront effectuées et des annexes de données seront créées à l'aide du système SAS®.

Les populations à l'étude comprendront : la population en intention de traiter définie comme tous les sujets qui reçoivent le traitement à l'étude et qui ont au moins une évaluation de l'efficacité au jour 8 ; la population de sécurité qui sera tous les patients qui reçoivent le traitement à l'étude, qu'ils aient ou non des évaluations d'efficacité ; et la population per protocole qui reçoit le traitement à l'étude et complète toutes les évaluations d'efficacité. Le critère principal d'efficacité est la diminution de la douleur à l'appui au jour 8. D'autres critères seront analysés en fonction de l'EVA du patient de la douleur à l'appui ainsi qu'à la marche, de l'évaluation globale de la blessure à la cheville par le patient, de l'évaluation par le patient de la fonction normale /activité, l'évaluation globale par le médecin de la blessure à la cheville, et enfin, le temps de retour au sport sans douleur et sans handicap, l'évaluation de la satisfaction du patient et du médecin.

L'analyse de l'innocuité sera effectuée sur la population en intention de traiter. Les EI seront répertoriés individuellement et résumés par système corporel et termes préférés au sein d'un système corporel. Les paramètres de sécurité incluront également les signes vitaux.

13.0 ADMINISTRATION DE L'ÉTUDE CLINIQUE

Consentement éclairé :

Le consentement éclairé écrit à fournir aux patients doit respecter les BPC et les principes éthiques de la recherche médicale impliquant des sujets humains tels que définis dans la Déclaration d'Helsinki. Avant le début de l'essai, le consentement éclairé écrit doit avoir été approuvé par le comité d'éthique.

Un consentement éclairé écrit doit être obtenu pour chaque patient avant d'effectuer tout dépistage/évaluation de base. Une copie du consentement éclairé sera remise au sujet et une autre sera conservée par l'enquêteur.

Toute révision du consentement éclairé écrit doit être approuvée par le comité d'éthique. De plus, toute communication entre l'investigateur et le comité d'éthique doit être documentée.

Dossier d'étude :

L'investigateur doit s'assurer de l'exactitude et de l'exhaustivité des données rapportées dans les CRF. L'investigateur doit conserver les documents essentiels à la conduite d'un essai clinique tel que spécifié par les BPC et aussi longtemps que l'exigent les exigences réglementaires applicables.