Лечение острого растяжения связок голеностопного сустава с помощью гиалуроната натрия

Растяжения связок голеностопного сустава являются одними из самых распространенных спортивных травм: около двух миллионов человек в год обращаются за медицинской помощью (1, 2, 3). Эпидемиологическое исследование профессиональных спортсменов, спортсменов-любителей и спортсменов-любителей показало, что распространенность растяжения связок голеностопного сустава достигает 73% (4). Данные исследования амбулаторной медицинской помощи Национального госпиталя: Сводка отделения неотложной помощи (ED) за 2000 г. перечисляет около 1,375 миллиона посещений отделения неотложной помощи в США из-за растяжения связок голеностопного сустава, что составляет около 1,3% посещений отделения неотложной помощи (5).

При растяжении связок голеностопного сустава чаще всего поражается латеральный связочный комплекс. Латеральный связочный комплекс голеностопного сустава состоит из трех отдельных связок: передней таранно-малоберцовой, задней таранно-малоберцовой и пяточно-малоберцовой. Обычно поражается передняя таранно-малоберцовая связка, хотя при более тяжелых травмах может быть поражена и пяточно-малоберцовая связка. Варусные или инверсионные растяжения включают спектр тяжести. Симптомы могут включать боль, отек, болезненность и функциональную потерю. Растяжения связок голеностопного сустава классифицируются как растяжения связок голеностопного сустава первой, второй и третьей степени. Растяжение первой степени представляет собой частичный разрыв связки с легкой болезненностью и отеком, растяжение второй степени представляет собой неполный разрыв связки с умеренным функциональным нарушением, болью и отеком, а растяжение третьей степени представляет собой полный разрыв и потерю целостности связки и проявляется сильным отеком, экхимозом, потерей функции и механической нестабильностью (6, 7). Оценка и лечение травмы голеностопного сустава могут проводиться врачами неотложной и первичной медико-санитарной помощи, а также хирургами-ортопедами и травматологами (8).

Акцент терапии растяжения связок голеностопного сустава сосредоточен на уменьшении воспаления и боли сразу после травмы (7, 9). Руководство по лечению острого растяжения связок голеностопного сустава Американской академии хирургов-ортопедов рекомендует начальную программу реабилитации (до трех недель) с использованием НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов), RICE (отдых, лед, компрессия и подъем), а также защищенный вес. осанка, ранняя мобилизация и изометрия (10). Консервативное лечение может ограничить нетрудоспособность в среднем до 8 дней при 1-й степени и 15 дней при 2-й степени (3). Отсутствие адекватной терапии может ограничить усилия больного в реабилитации и удлинить восстановительный период. В исследовании растяжения связок голеностопного сустава было обнаружено, что боль и дисфункция сохраняются от 6 до 18 месяцев (в среднем 12,8 месяцев) после первоначального растяжения связок голеностопного сустава у 73% пациентов, при этом 40% сообщили о неспособности пройти одну милю, а 11% продолжают принимать лекарства. для симптомов голеностопного сустава (11). В долгосрочном последующем исследовании почти 40% пациентов сообщили о остаточных долговременных симптомах и дисфункции через 6,5 лет после первоначального растяжения связок голеностопного сустава (12). Кроме того, длительные симптомы растяжения связок голеностопного сустава отмечают 40% спортсменов через 6 месяцев после острой травмы (6).

НПВП эффективно уменьшают воспаление, боль и инвалидность, связанные с острым растяжением связок голеностопного сустава (13, 14). Обоснование их использования включает 1) контроль боли, 2) противовоспалительный эффект, позволяющий начать активную деятельность на ранних стадиях, и 3) уменьшение воспаления для непосредственного ускорения заживления. Однако НПВП неселективны и могут вызывать серьезные побочные эффекты, включая непереносимость UGI и серьезные явления, такие как язвы и кровотечения.

Гиалуроновая кислота — это природное биологическое вещество, которое показало положительный эффект в терапии повышения вязкости. Поскольку он снимает боль и скованность, связанные с остеоартритом, он может оказывать аналогичное противовоспалительное действие на связки, пораженные острым растяжением связок голеностопного сустава. Это будет способствовать подвижности и уменьшить боль, связанную с острым растяжением связок голеностопного сустава. Гиалуроновая кислота не влияет на UGI и функцию тромбоцитов по сравнению с традиционными НПВП, поскольку действует локально в месте инъекции.

2.0 ОБОСНОВАНИЕ

Предыдущие исследования суставов, пораженных остеоартритом, показали, что гиалуроновая кислота значительно уменьшает отек, увеличивает подвижность и уменьшает боль. Основываясь на этих результатах, исследователи полагают, что запатентованная гиалуроновая кислота может повысить подвижность и уменьшить боль при остром растяжении связок голеностопного сустава.

3.0 ЦЕЛЬ

Целью этого неконтролируемого исследования является оценка эффективности гиалуроновой кислоты (Адант) при лечении острого растяжения связок голеностопного сустава. Ожидается, что он уменьшит боль и отек, ускорит заживление, сократит время, необходимое для возвращения к занятиям спортом без боли и инвалидности, и не усугубит нежелательные явления по сравнению со стандартным лечением и плацебо.

4.0 ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Это одноцентровое открытое неконтролируемое исследование эффективности и безопасности Аданта у пациентов с острым растяжением связок голеностопного сустава.

Исследование будет включать фазу скрининга, на которой пациенты будут оцениваться на основе выбранных критериев включения и исключения. Перед регистрацией пациенты пройдут скрининговую оценку, которая будет включать физический осмотр. Будет поставлен диагноз растяжения связок голеностопного сустава первой или второй степени. Интенсивность боли будет оцениваться с использованием визуальной аналоговой шкалы боли (ВАШ). После регистрации пациентам будет вводиться адант (в течение 48 часов после травмы).

Оценки будут проводиться на исходном уровне, на 8, 30 и 90 дни. Критерии эффективности будут включать ВАШ боли пациента при нагрузке (0-100 мм) и ходьбе на 20 м (0-100 мм), общую оценку пациентами травмы голеностопного сустава (5-балльная категориальная шкала), оценку пациентами нормальной функции/активности (5-балльная шкала). категориальная шкала), общая оценка врачом травмы голеностопного сустава (5-балльная категориальная шкала), оценка удовлетворенности пациентов/врача (10-балльная категориальная шкала), время, необходимое для возвращения к безболезненному и неинвалидному спорту, а также нежелательные явления в соответствии с определением ВОЗ.

5.0 КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ Перед началом скрининговой оценки каждому пациенту необходимо дать полное объяснение цели и оценки исследования. Впоследствии пациенты должны подписать и получить копию документа об информированном согласии, который был одобрен советом по этике. После получения информированного согласия будет определено соответствие пациента требованиям, и будут проведены оценки фазы скрининга, за которыми следуют оценки фазы лечения и последующего наблюдения.

6.0 РАСПИСАНИЕ ВРЕМЕНИ И СОБЫТИЙ Исследование будет состоять из фазы скрининга, фазы лечения и фазы последующего наблюдения, как описано ниже.

Этап скрининга:

В 1-й день (в течение 48 часов после травмы) пациент пройдет обследование, чтобы оценить, соответствуют ли они всем критериям включения и ни одному из критериев исключения после подписания информированного согласия. Скрининговая оценка включает физический осмотр, во время которого будет поставлен диагноз растяжения связок первой или второй степени. Рентген голеностопного сустава будет выполнен для исключения других патологий на усмотрение врача-исследователя (т.е. для исключения перелома). Пациенты будут оценивать боль по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) при весовой нагрузке и после ходьбы на 20 м. Пациенты будут оценивать боль по 100-мм ВАШ, где 0 означает отсутствие боли, а 100 — максимальную боль. Будет проведена общая оценка пациентами травмы лодыжки (5-балльная категориальная шкала), оценка пациентами нормальной функции/активности (5-балльная категориальная шкала) и общая оценка врачом травмы лодыжки (5-балльная категориальная шкала). Время возвращения к занятиям спортом без боли и инвалидности будет определено в днях на основании изучения дневника пациента. После регистрации пациентам будет вводиться Адант.

Фаза лечения:

Одна инъекция Аданта будет сделана в День 1.

Инъекции будут выполняться с использованием ранее (15) описанных шприцев, прикрепленных к 1-дюймовой игле калибра 27. Кожу обрабатывают бетадином 1%. Инъекции будут проводиться врачом-исследователем с использованием стандартного подхода вдоль передней таранно-малоберцовой связки с использованием клинических ориентиров. Инъекция (всего 2,5 мл) будет доставлена ​​во время однократного проникновения в трех плоскостях (шаги 1-3): переднезадней, медиальной и латеральной к проксимальному ориентиру связок (рис. 1). Все врачи-исследователи примут участие в тренинге для обеспечения стандартизации техники инъекций, включая видеопросмотр выборки из трех случайно выбранных пациентов во время исследования.

Пациенты будут оценивать боль по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) при весовой нагрузке и после ходьбы на 20 м. Будет проведена общая оценка пациентами травмы лодыжки (5-балльная категориальная шкала), оценка пациентами нормальной функции/активности (5-балльная категориальная шкала) и общая оценка врачом травмы лодыжки (5-балльная категориальная шкала).

Последующая фаза:

Последующие обследования будут завершены на 8-й день (± 2 дня), 30-й день (± 2 дня) и на 90-й день (± 7 дней). Пациенты будут оценивать боль по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) при весовой нагрузке и после ходьбы на 20 м. Будет проведена общая оценка пациентами травмы лодыжки (5-балльная категориальная шкала), оценка пациентами нормальной функции/активности (5-балльная категориальная шкала) и общая оценка врачом травмы лодыжки (5-балльная категориальная шкала). Кроме того, будет проведена оценка удовлетворенности пациента/врача (10-балльная категориальная шкала) и просмотр дневника пациента на предмет нежелательных явлений и возвращения к занятиям спортом без боли и инвалидности.

Во время исследования, включая период наблюдения, пациенты будут получать обычную помощь, в том числе RICE (костыли, трость, лейкопластырь, гипсовая повязка разрешены) и анальгетики. Применение анальгетиков (тайленол 500-1000 мг ежедневно) будет регистрироваться в дневнике пациента. Во время исследования не допускается применение НПВП, кортикостероидов или местных анальгетиков. Разрешена АСК в дозе 325 мг и менее для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

7.0 ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ МАТЕРИАЛЫ Ни при каких обстоятельствах любой исследовательский материал, предоставленный для этого исследования, не должен использоваться иначе, как указано в этом протоколе. Все исследовательские шприцы (использованные и неиспользованные) будут учитываться координатором исследования.

7.1 Адант

Адант будет поставляться в одноразовом шприце, содержащем ГК в достаточном количестве наполнителя, чтобы общий объем составил 2,5 мл (25 мг в 1% растворе). Шприцы будут храниться при комнатной температуре (10º-30ºC).

7.2 ОТЧЕТНОСТЬ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИХ ПОСТАВОК

Каждый использованный шприц будет занесен в Журнал выдачи исследуемого продукта. Следователь несет ответственность за учет всех расходных материалов на протяжении всего испытания.

Координатор исследования запишет в ИРК дату каждой инъекции, номер партии продукта и количество использованных шприцев.

8.0 ИЗМЕРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 8.1 ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ Во время фазы лечения и последующего наблюдения для оценки безопасности будут проводиться следующие оценки для всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого продукта.

• Нежелательные явления (на протяжении всего исследования)
• Жизненно важные признаки

8.2 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

Основные параметры эффективности следующие:

• ВАШ боли при нагрузке (8-й день)
• ВАШ боли при ходьбе (20 м) (8-й день)
• Общая оценка пациентом травмы лодыжки (день 8)

Вторичные оценки эффективности следующие:

• Оценка пациентами нормальной функции/активности (8, 30, 90 дни)
• Общая оценка врачом травмы лодыжки (8, 30, 90 дни)
• Оценка удовлетворенности пациентов и врачей (8, 30, 90 дни)
• Время вернуться к спорту без боли и инвалидности (8, 30, 90 дни)

9.0 СООБЩЕНИЕ О ПОБОЧНЫХ ЯВЛЕНИЯХ

Побочное явление определяется ICH как «любое неблагоприятное медицинское явление у субъекта клинического исследования, которому вводили фармацевтический продукт, и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с этим лечением». Следовательно, НЯ может быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком, симптомом или заболеванием, временно связанным с использованием исследуемого продукта, независимо от того, связан он с продуктом или нет».

Серьезным НЯ является любое неблагоприятное медицинское явление, которое при любой дозе; (1) приводит к смерти, (2) угрожает жизни, (3) приводит к госпитализации в стационар или продлению существующей госпитализации, (4) приводит к стойкой или выраженной инвалидности или инвалидности или (5) приводит к врожденной аномалии или врожденному дефекту.

Следователи будут немедленно сообщать обо всех СНЯ в этическую экспертизу. Исследователь должен заполнить отчет о SAE (см. CRF) в течение 24 часов.

10.0 ЗАВЕРШЕНИЕ УЧАСТКА ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРЕКРАЩЕНИЕ УЧАСТНИКА

Сайт может быть закрыт по следующим причинам:

• Неспособность сайта набрать достаточное количество пациентов
• Несоответствие сайта протоколу

Тема может быть прекращена по следующим причинам:

• Несоблюдение пациентом протокола
• Серьезное нежелательное явление

11.0 СБОР И ОБРАБОТКА ДАННЫХ

Все данные будут записаны в CRF и собраны монитором исследования клинических испытаний во время запланированных посещений. ИРК будут разработаны, чтобы помочь исследователю в соблюдении протокола и облегчить сбор, интерпретацию и анализ данных. CRF должны поддерживаться в актуальном состоянии и заполняться в соответствии с указаниями. Данные, представленные в форме истории болезни (CRF), должны соответствовать первичным документам. Любое изменение или исправление в ИРК должно быть датировано, парафировано и объяснено. CRF будет контролироваться, чтобы гарантировать, что клиническое исследование проводится в соответствии с протоколом, GCP и применимыми нормативными требованиями.

12.0 СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ В исследование будут включены пациенты в возрасте 18 лет и старше, давшие письменное информированное согласие и соответствующие критериям включения и исключения.

Статистический анализ будет основываться на намерении лечить популяцию и популяцию, поддающуюся оценке эффективности. Первая популяция определяется как субъекты, которые получат любую дозу Аданта, а вторая популяция, эффективность которой оценивается, определяется как субъекты, завершившие 8-й день исследования. Переменные эффективности и безопасности будут проанализированы с использованием соответствующих статистических методов. Данные будут сведены в список таблиц, и весь статистический анализ будет выполнен, а приложения данных будут созданы с использованием системы SAS®.

Исследуемые популяции будут включать: популяцию с намерением лечить, определяемую как все субъекты, получающие исследуемое лечение и прошедшие по крайней мере одну оценку эффективности на 8-й день; популяция безопасности, которая будет состоять из всех пациентов, получающих исследуемое лечение, независимо от того, есть ли у них какие-либо оценки эффективности; и популяция согласно протоколу, которая получает исследуемое лечение и завершает все оценки эффективности. Первичной конечной точкой эффективности является уменьшение боли при нагрузке на 8-й день. Другие конечные точки будут проанализированы на основе ВАШ боли пациента при нагрузке, а также при ходьбе, общей оценки пациентом травмы голеностопного сустава, оценки пациентом нормальной функции. /активность, общая оценка врачом травмы лодыжки и, наконец, время, чтобы вернуться к спорту без боли и инвалидности, оценка удовлетворенности пациента и врача.

Анализ безопасности будет проводиться для населения, предназначенного для лечения. НЯ будут перечислены индивидуально и обобщены по системам организма и предпочтительным терминам в рамках системы организма. Параметры безопасности также будут включать основные показатели жизнедеятельности.

13.0 ПРОВЕДЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Информированное согласие:

Письменное информированное согласие, предоставляемое пациентам, должно соответствовать GCP и этическим принципам медицинских исследований с участием людей, как это определено в Хельсинкской декларации. До начала исследования письменное информированное согласие должно быть одобрено советом по этике.

Письменное информированное согласие должно быть получено для каждого пациента до проведения любого скрининга/оценки исходного состояния. Одна копия информированного согласия будет предоставлена ​​субъекту, а другая останется у исследователя.

Любой пересмотр письменного информированного согласия должен быть одобрен советом по этике. Кроме того, любое общение между исследователем и комиссией по этике должно быть задокументировано.

Учебная документация:

Исследователь должен обеспечить точность и полноту данных, представленных в ИРК. Исследователь должен хранить необходимые документы для проведения клинического исследования в соответствии с GCP и в течение времени, требуемого применимыми нормативными требованиями.