Beheer van acute enkelverstuiking met natriumhyaluronaat

Enkelverstuikingen behoren tot de meest voorkomende sportblessures, waarbij ongeveer twee miljoen mensen per jaar medische hulp zoeken (1, 2, 3). Een epidemiologische studie van professionele, competitieve en recreatieve atleten vond een prevalentie van enkelverstuiking tot wel 73% (4). Gegevens van de National Hospital Ambulatory Medical Care Survey: 2000 Emergency Department (ED) Summary somde ongeveer 1,375 miljoen SEH-bezoeken op in de VS als gevolg van enkelverstuikingen, die ongeveer 1,3% van de SEH-bezoeken vertegenwoordigen (5).

Enkelverstuikingen hebben meestal invloed op het laterale ligamentcomplex. Het laterale ligamentcomplex van de enkel bestaat uit drie afzonderlijke ligamenten: anterieur talofibular, posterior talofibular en calcaneofibular. Het voorste talofibulaire ligament is meestal het aangetaste ligament, hoewel bij ernstigere verwondingen ook het calcaneofibulaire ligament betrokken kan zijn. Varus- of inversieverstuikingen omvatten een spectrum van ernst. Symptomen kunnen pijn, zwelling, gevoeligheid en functieverlies zijn. Enkelverstuikingen worden geclassificeerd als enkelverstuikingen van de eerste, tweede of derde graad. Een eerstegraads verstuiking vertegenwoordigt een gedeeltelijke scheuring van een ligament met milde gevoeligheid en zwelling, een tweedegraads verstuiking vertegenwoordigt een onvolledige scheuring van een ligament met matige functionele beperkingen, pijn en zwelling, en een derdegraads verstuiking vertegenwoordigt een volledige scheuring en verlies van de integriteit van een ligament en presenteert zich met ernstige zwelling, ecchymose, functieverlies en mechanische instabiliteit (6, 7). De beoordeling en behandeling van een enkelblessure kan worden uitgevoerd door artsen in de spoedeisende hulp en eerstelijnsgezondheidszorg, evenals door orthopedische en traumachirurgen (8).

De nadruk van de therapie bij enkelverstuikingen ligt op het snel verminderen van de ontsteking en pijn na een blessure (7, 9). Richtlijnen voor de behandeling van acute enkelverstuiking van de American Academy of Orthopaedic Surgeons bevelen een initieel revalidatieprogramma aan (tot drie weken) met NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen), RICE (rust, ijs, compressie en elevatie) evenals beschermd gewicht houding, vroege mobilisatie en isometrie (10). Conservatieve behandeling kan de invaliditeit beperken tot gemiddeld 8 dagen voor een graad 1 en 15 dagen voor een graad 2 (3). Het niet bieden van adequate therapie kan de inspanningen van een patiënt bij revalidatie beperken en de herstelperiode verlengen. In een onderzoek naar enkelverstuiking bleken pijn en disfunctie 6 tot 18 maanden (gemiddeld 12,8 maanden) aan te houden na de eerste enkelverstuiking bij 73% van de patiënten, waarbij 40% aangaf niet in staat te zijn om anderhalve kilometer te lopen en 11% doorging met het gebruik van medicijnen voor enkelsymptomen (11). In een vervolgonderzoek op lange termijn rapporteerde bijna 40% van de patiënten 6,5 jaar na de eerste verstuiking van de enkel nog resterende symptomen en disfunctie op de lange termijn (12). Ook zijn langdurige symptomen van enkelverstuiking opgemerkt door 40% van de atleten 6 maanden na acuut letsel (6).

NSAID's verminderen effectief de ontsteking, pijn en invaliditeit die gepaard gaan met acute enkelverstuiking (13, 14). De grondgedachte voor hun gebruik omvat 1) pijnbestrijding, 2) ontstekingsremmend effect om vroege activiteit mogelijk te maken en 3) ontsteking verminderen om genezing direct te versnellen. NSAID's zijn echter niet-selectief en kunnen aanzienlijke bijwerkingen veroorzaken, waaronder UGI-intolerantie en ernstige voorvallen zoals zweren en bloedingen.

Hyaluronzuur is een natuurlijk voorkomende biologische stof waarvan is aangetoond dat het een positief effect heeft bij viscosuppletietherapie. Omdat het pijn en stijfheid verlicht die verband houden met artrose, kan het een vergelijkbaar effect hebben op de ligamenten die worden aangetast door acute enkelverstuiking met betrekking tot ontstekingsremmende effecten. Dit zou de mobiliteit bevorderen en de pijn verminderen die gepaard gaat met acute enkelverstuikingen. Hyaluronzuur heeft geen effect op de UGI en de bloedplaatjesfunctie in vergelijking met traditionele NSAID's, omdat het lokaal werkt op de plaats van injectie.

2.0 BEOORDELING

Eerdere studies uitgevoerd op gewrichten aangetast door artrose hebben aangetoond dat hyaluronzuur de zwelling, verhoogde mobiliteit en pijn aanzienlijk verminderde. Op basis van die resultaten zijn de onderzoekers van mening dat een gepatenteerde hyaluronzuur effectief kan zijn bij het vergroten van de mobiliteit en het verminderen van pijn bij de acute enkelverstuiking.

3.0 DOELSTELLING

Het doel van deze niet-gecontroleerde studie is het evalueren van de werkzaamheid en van hyaluronzuur (Adant) bij de behandeling van acute enkelverstuiking. Verwacht wordt dat het pijn en zwelling vermindert, genezing bevordert, de tijd verkort om terug te keren naar pijn en invaliditeitsvrije sport en niet meer bijwerkingen veroorzaakt in vergelijking met standaardzorg en placebo.

4.0 STUDIEPLAN

Dit is een single-site, open-label, niet-gecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van Adant bij patiënten met acute enkelverstuiking.

De studie omvat een screeningfase waarin patiënten worden beoordeeld op basis van geselecteerde inclusie- en exclusiecriteria. Voorafgaand aan de inschrijving ondergaan patiënten een screeningsbeoordeling die een lichamelijk onderzoek omvat. Er wordt een diagnose gesteld van een eerste- of tweedegraads enkelverstuiking. De ernst van de pijn wordt beoordeeld met behulp van een Pain Visual Analogue Scale (VAS). Na inschrijving krijgen patiënten Adant toegediend (binnen 48 uur na verwonding).

De beoordelingen worden uitgevoerd bij baseline, dag 8, 30 en 90. Werkzaamheidsmaatregelen omvatten de VAS van de patiënt van pijn bij gewichtsbelasting (0-100 mm) en 20 m lopen (0-100 mm), de globale beoordeling door de patiënt van enkelletsel (5-punts categorische schaal), de beoordeling van de patiënt van normaal functioneren/activiteit (5-punts categorische schaal) categorische schaal), globale beoordeling door de arts van enkelletsel (5-punts categorische schaal), patiënt/arts-tevredenheidsbeoordeling (10-punts categorische schaal), tijd om terug te keren naar pijnvrije en invaliditeitsvrije sport en bijwerkingen volgens de WHO-definitie.

5.0 TOELATINGSCRITERIA Alvorens met de screeningsbeoordeling te beginnen, moet elke patiënt een volledige uitleg krijgen over het doel en de evaluaties van het onderzoek. Vervolgens moeten de patiënten een document voor geïnformeerde toestemming ondertekenen en ontvangen dat is goedgekeurd door een ethische commissie. Zodra de geïnformeerde toestemming is verkregen, wordt bepaald of de patiënt in aanmerking komt en worden de beoordelingen van de screeningsfase uitgevoerd, gevolgd door de beoordelingen van de behandelings- en follow-upfase.

6.0 TIJDSCHEMA EN GEBEURTENISSEN Het onderzoek zal bestaan ​​uit een screeningsfase, een behandelfase en een nazorgfase zoals hieronder beschreven.

Screeningsfase:

Op dag 1 (binnen 48 uur na het letsel) ondergaat de patiënt een onderzoek om na ondertekening van de geïnformeerde toestemming te beoordelen of hij aan alle inclusiecriteria en geen van de uitsluitingscriteria voldoet. De screeningsbeoordeling omvat een lichamelijk onderzoek, waarbij een diagnose van verstuiking in de eerste of tweede graad zal worden gesteld. Er zal een röntgenfoto van het enkelgewricht worden gemaakt om andere pathologieën uit te sluiten naar goeddunken van de onderzoeksarts (dwz om breuk uit te sluiten). Patiënten beoordelen pijn op een Visual Pain Analogue Scale (VAS) bij gewichtsbelasting en na 20 m lopen. Patiënten beoordelen pijn op een VAS van 100 mm, waarbij 0 staat voor geen pijn en 100 voor maximale pijn. De globale beoordeling door de patiënt van enkelletsel (5-punts categorische schaal), de patiëntbeoordeling van normaal functioneren/activiteit (5-punts categorische schaal) en de algemene beoordeling door de arts van enkelletsel (5-punts categorische schaal) zullen worden uitgevoerd. De tijd om terug te keren naar pijn- en invaliditeitsvrije sport wordt bepaald in dagen na beoordeling van een patiëntendagboek. Na inschrijving krijgen patiënten Adant toegediend.

Behandelingsfase:

Op dag 1 wordt één Adant-injectie gegeven.

Injecties zullen worden uitgevoerd met behulp van eerder (15) beschreven injectiespuiten die zijn bevestigd aan een 27-gauge, 1-inch naald. De huid wordt voorbereid met betadine 1%. Injecties zullen worden toegediend door de onderzoeksarts met behulp van een standaardbenadering langs het voorste talofibulaire ligament, met behulp van klinische oriëntatiepunten. De injectie (in totaal 2,5 ml) wordt toegediend tijdens een enkele penetratie langs drie vlakken (stappen 1-3): anteroposterieur, mediaal en lateraal van het proximale ligamentaire oriëntatiepunt (fig. 1). Alle studieartsen zullen een trainingssessie bijwonen om de standaardisatie van de injectietechniek te garanderen, inclusief video-evaluatie van een steekproef van drie willekeurig geselecteerde patiënten tijdens de studie.

Patiënten beoordelen pijn op een Visual Pain Analogue Scale (VAS) bij gewichtsbelasting en na 20 m lopen. De globale beoordeling door de patiënt van enkelletsel (5-punts categorische schaal), de patiëntbeoordeling van normaal functioneren/activiteit (5-punts categorische schaal) en de algemene beoordeling door de arts van enkelletsel (5-punts categorische schaal) zullen worden uitgevoerd.

Vervolgfase:

Vervolgonderzoeken worden afgerond op dag 8 (± 2 dagen), dag 30 (± 2 dagen) en op dag 90 (± 7 dagen). Patiënten beoordelen pijn op een Visual Pain Analogue Scale (VAS) bij gewichtsbelasting en na 20 m lopen. De globale beoordeling door de patiënt van enkelletsel (5-punts categorische schaal), de patiëntbeoordeling van normaal functioneren/activiteit (5-punts categorische schaal) en de algemene beoordeling door de arts van enkelletsel (5-punts categorische schaal) zullen worden uitgevoerd. Ook zal er een beoordeling van de tevredenheid van patiënten/artsen (10-punts categorische schaal) en beoordeling van een patiëntendagboek voor bijwerkingen en terugkeer naar pijn- en invaliditeitsvrije sport worden uitgevoerd.

Tijdens het onderzoek, inclusief de follow-upperiode, krijgen de patiënten de gebruikelijke zorg, waaronder RICE (krukken, wandelstok, enkelband, gipsverband zijn toegestaan) en analgetica. Het gebruik van analgetica (Tylenol 500-1000 mg per dag) wordt genoteerd in het dagboek van de patiënt. Tijdens het onderzoek zijn geen NSAID's, corticosteroïden of topische analgetica toegestaan. ASA in een dosis van 325 mg en minder voor cardiovasculaire profylaxe is toegestaan.

7.0 ONDERZOEKSMATERIALEN Onder geen enkele omstandigheid mag het onderzoeksmateriaal dat voor dit onderzoek wordt geleverd anders worden gebruikt dan zoals aangegeven in dit protocol. Alle onderzoeksspuiten (gebruikt en ongebruikt) worden verantwoord door de studiecoördinator.

7.1 Adant

Adant wordt geleverd in een spuit met een enkele dosis die HA bevat in voldoende hulpstof om een ​​totaal volume van 2,5 ml te maken (25 mg in 1% oplossing). Spuiten worden bewaard bij kamertemperatuur (10º-30ºC).

7.2 VERANTWOORDELIJKHEID VAN STUDIEVERVOER

Elke gebruikte spuit zal worden ingevoerd in een logboek voor de afgifte van het studieproduct. Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om ervoor te zorgen dat alle benodigdheden gedurende deze proef worden verantwoord.

De onderzoekscoördinator zal in het CRF de datum van elke injectie, het lotnummer van het product en het aantal gebruikte spuiten noteren.

8.0 UITKOMSTMETINGEN 8.1 VEILIGHEIDSBEOORDELINGEN Tijdens de behandelings- en follow-upfasen zullen, om de veiligheid te evalueren, de volgende beoordelingen worden uitgevoerd bij alle patiënten die ten minste één dosis van het onderzoeksproduct krijgen.

• Bijwerkingen (gedurende de studie)
• Vitale functies

8.2 WERKZAAMHEIDSBEOORDELINGEN

De primaire werkzaamheidsparameters zijn als volgt:

• VAS van pijn bij belasting (dag 8)
• VAS van pijn bij lopen (20 m) (dagen 8)
• Globale beoordeling van de patiënt van enkelletsel (dag 8)

De secundaire werkzaamheidsbeoordelingen zijn als volgt:

• Beoordeling door patiënt van normaal functioneren/activiteit (dag 8, 30, 90)
• Algemene beoordeling door de arts van enkelletsel (dag 8, 30, 90)
• Tevredenheidsbeoordelingen van patiënten en artsen (dag 8, 30, 90)
• Tijd om terug te keren naar pijn- en invaliditeitsvrije sport (dag 8, 30, 90)

9.0 RAPPORTEREN VAN BIJWERKINGEN

Een ongewenst voorval wordt door de ICH gedefinieerd als "elke ongewenste medische gebeurtenis bij een proefpersoon die een klinisch onderzoek heeft ondergaan en die een farmaceutisch product heeft toegediend en die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling. Een AE kan dus elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte zijn die tijdelijk in verband wordt gebracht met het gebruik van een onderzoeksproduct, al dan niet gerelateerd aan het product".

Een ernstige bijwerking is elke ongewenste medische gebeurtenis die zich bij elke dosis voordoet; (1) resulteert in de dood, (2) is levensbedreigend, (3) resulteert in intramurale ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname, (4) resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid of (5) resulteert in een aangeboren afwijking of geboorteafwijking.

Onderzoekers zullen alle SAE onmiddellijk rapporteren aan de Ethics Review. De onderzoeker dient binnen 24 uur een SAE-rapport (zie CRF) in te vullen.

10.0 BEËINDIGING VAN DE STUDIEPLAATS EN STOPZETTING VAN HET ONDERWERP

Een site kan om de volgende redenen worden beëindigd:

• Falen van de site om voldoende patiënten te werven
• Het niet voldoen van de site aan het protocol

Een onderwerp kan om de volgende redenen worden stopgezet:

• Het niet naleven van het protocol door een patiënt
• Ernstige bijwerking

11.0 GEGEVENSVERZAMELING EN -VERWERKING

Alle gegevens worden vastgelegd in de CRF's en verzameld door de Clinical Trial Study Monitor tijdens geplande bezoeken. De CRF's zullen worden ontworpen om de onderzoeker te helpen bij het naleven van het protocol en om het verzamelen, interpreteren en analyseren van gegevens te vergemakkelijken. De CRF's moeten up-to-date worden gehouden en worden ingevuld zoals gespecificeerd. Gegevens die worden gerapporteerd in een case report form (CRF) moeten consistent zijn met brondocumenten. Elke wijziging of correctie van een CRF moet worden gedateerd, geparafeerd en toegelicht. CRF's zullen worden gecontroleerd om ervoor te zorgen dat de klinische proef wordt uitgevoerd in overeenstemming met het protocol, GCP en de toepasselijke wettelijke vereisten.

12.0 STATISTISCHE ANALYSE Patiënten van 18 jaar en ouder die schriftelijke geïnformeerde toestemming geven en die voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria, zullen in het onderzoek worden opgenomen.

Statistische analyse zal gebaseerd zijn op de intent-to-treat-populatie en de op werkzaamheid evalueerbare populatie. De eerste populatie wordt gedefinieerd als proefpersonen die een willekeurige dosis Adant zullen krijgen, en de tweede op werkzaamheid evalueerbare populatie wordt gedefinieerd als de proefpersonen die dag 8 van het onderzoek hebben voltooid. Werkzaamheids- en veiligheidsvariabelen zullen worden geanalyseerd met behulp van geschikte statistische methoden. De gegevens worden samengevat in tabellen en alle statistische analyses worden uitgevoerd en gegevensbijlagen worden gemaakt met behulp van het SAS®-systeem.

De onderzoekspopulaties omvatten: de intent-to-treat-populatie gedefinieerd als alle proefpersonen die de onderzoeksbehandeling krijgen en op dag 8 ten minste één beoordeling van de werkzaamheid hebben; de veiligheidspopulatie, bestaande uit alle patiënten die de onderzoeksbehandeling krijgen, ongeacht of ze werkzaamheidsbeoordelingen hebben of niet; en de populatie volgens protocol die de onderzoeksbehandeling krijgt en alle werkzaamheidsbeoordelingen voltooit. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid is de afname van pijn bij gewichtsbelasting op dag 8. Andere eindpunten zullen worden geanalyseerd op basis van de VAS van de patiënt van pijn bij gewichtsbelasting en lopen, de algemene beoordeling door de patiënt van enkelletsel, de beoordeling van de patiënt van normaal functioneren /activiteit, de globale beoordeling van de enkelblessure door de arts, en tot slot, tijd om terug te keren naar pijn- en invaliditeitsvrije sport, de tevredenheidsbeoordeling van de patiënt en de arts.

De veiligheidsanalyse zal worden uitgevoerd op de intent-to-treat-populatie. AE's worden afzonderlijk vermeld en samengevat per lichaamssysteem en voorkeurstermen binnen een lichaamssysteem. Veiligheidsparameters omvatten ook vitale functies.

13.0 KLINISCHE ONDERZOEKSADMINISTRATIE

Geïnformeerde toestemming:

De schriftelijke geïnformeerde toestemming die aan patiënten moet worden verstrekt, moet voldoen aan GCP en aan de ethische principes voor medisch onderzoek met menselijke proefpersonen zoals gedefinieerd in de Verklaring van Helsinki. Voorafgaand aan het begin van het onderzoek moet de schriftelijke geïnformeerde toestemming zijn goedgekeurd door de ethische toetsingscommissie.

Voor elke patiënt moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen voordat een screening/baseline-evaluatie wordt uitgevoerd. Eén kopie van de geïnformeerde toestemming wordt aan de proefpersoon gegeven en een andere wordt door de onderzoeker bewaard.

Elke herziening van de schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden goedgekeurd door de ethische toetsingscommissie. Bovendien moet alle communicatie tussen de onderzoeker en de commissie voor ethische toetsing worden gedocumenteerd.

Studiedocumentatie:

De onderzoeker moet zorgen voor de juistheid en volledigheid van de gegevens die in CRF's worden gerapporteerd. De onderzoeker moet de essentiële documenten bewaren voor de uitvoering van een klinische studie zoals gespecificeerd door de GCP's en zolang als vereist door de toepasselijke wettelijke vereisten.