Kombinace Lanreotide Autogel 120 mg a temozolomidu v progresivním GEP-NET (SONNET)

Kombinovaná fáze po dobu prvních 6 měsíců: Lanreotide Autogel 120 mg a Temozolomide.

Následuje buď 6měsíční udržovací léčba Lanreotide Autogel 120 mg, nebo 6 měsíců bez léčby.

Všechna hodnocení nádorů byla prováděna s použitím kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) (1.1). Počítačová tomografie (CT-scan) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) mohly být použity jako metoda měření nádoru a stejná metoda měření nádoru byla použita v průběhu studie pro každý subjekt. CT skeny/MRI byly provedeny při screeningu nebo základní návštěvě, poté v týdnech 12, 24 a při předčasném vysazení nebo kdykoli během studie v případě jakýchkoli klinických nebo biologických známek progrese nádoru.

DCR byla definována jako podíl subjektů s odpovědí CR, PR nebo SD po 6 měsících kombinované léčby a byla popsána v populaci ITT spolu s jejím 95% intervalem spolehlivosti (CI) a byla porovnána se 45 % s přesnou test binomických proporcí. K nahrazení chybějících hodnocení na konci kombinované fáze byla použita metoda Last Observation Carried Forward (LOCF).

Všechna hodnocení nádorů byla prováděna pomocí kritérií RECIST (1.1). CT-scan nebo MRI mohl být použit jako metoda měření nádoru a stejná metoda měření nádoru byla použita v celé studii pro každý subjekt. CT skeny/MRI byly provedeny při screeningu nebo základní návštěvě, poté na začátku, 12., 24., 36., 48. týden (konec studie) a při ukončení studie nebo kdykoli během studie v případě jakýchkoli klinických nebo biologických známek progrese nádoru .

DCR byla definována jako podíl subjektů s odpovědí CR, PR nebo SD po 6 měsících kombinované léčby, po které následovala buď 6měsíční udržovací léčba lanreotidem ATG 120 mg, nebo žádná léčba. DCR byla popsána v populaci ITT spolu s její 95% CI a byla porovnána se 45% pomocí testu přesného binomického podílu. K nahrazení chybějících hodnocení na konci udržovací fáze byla použita metoda LOCF.

PFS byl definován jako doba od data zahájení léčby do data první zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny během prvních 12 měsíců léčby. Pokud subjekt neprogredoval nebo nezemřel po 12 měsících léčby nebo když byla podána jakákoli další antineoplastická terapie, PFS byl cenzurován v době posledního hodnocení tumoru před datem ukončení analýzy nebo datem antineoplastické terapie.

K určení počtu rizikových subjektů byl vypočten Kaplan-Meierův odhad PFS. Medián doby PFS (50 % jedinců, kteří by neprogredovali nebo nezemřeli) populace ITT je uveden spolu s 95 % CI.

TtR byla definována jako doba od data zahájení léčby do data první dokumentované objektivní odpovědi (CR nebo PR) během prvních 12 měsíců léčby (kombinační a udržovací fáze). Byl zkonstruován Kaplan Meierův odhad funkce přežití TtR.

K odhadu mediánu TtR a jeho 95% CI pro subjekty v populaci ITT byla použita Kaplan-Meierova metoda (u 50 % subjektů se v tuto chvíli očekávalo CR nebo PR).

DoR je odhad doby od první zdokumentované objektivní odpovědi (CR nebo PR) do prvního data progrese onemocnění (PD) nebo úmrtí v důsledku progrese onemocnění u subjektů, které zaznamenaly objektivní odpověď během prvních 12 měsíců léčby (kombinace a udržovací fáze).

K odhadu mediánu DoR a jeho 95% CI pro subjekty v populaci ITT, které měly objektivní odpověď, byla použita Kaplan-Meierova metoda.

Vzorky krve pro analýzu krevních nádorových markerů CgA byly odebrány na začátku, ve 12., 24. týdnu a při časném vysazení. Biochemická odpověď po 6 měsících kombinované léčby byla odhadnuta pro subjekty s abnormálními výchozími hladinami CgA. Abnormální hladiny CgA byly definovány jako nad horní hranicí normálního rozmezí (≥100 mikrogramů/litr [mcg/l]).

Biochemická odpověď založená na hladinách CgA byla kategorizována jako: PR (pokles CgA ≥ 50 % ve srovnání s výchozí hodnotou CgA), SD (pokles < 50 % nebo zvýšení ≤ 25 % ve srovnání s výchozí hodnotou CgA) nebo PD (definovaná jako zvýšení ≥25 % ve srovnání s výchozí hodnotou CgA).

Je uveden počet subjektů v každé kategorii odezvy v každém časovém bodě ve fázi kombinace. Analýza byla provedena pouze u jedinců v populaci ITT, kteří měli abnormální CgA na začátku.

Vzorky krve pro analýzu krevních nádorových markerů CgA byly odebrány na začátku, ve 12., 24., 36., 48. týdnu (konec studie) a při předčasném vysazení. Biochemická odpověď po 12 měsících kombinované a udržovací léčby byla odhadnuta u subjektů s abnormálními výchozími hladinami CgA. Abnormální hladiny CgA byly definovány jako nad horní hranicí normálního rozmezí (≥100 mcg/l).

Biochemická odpověď na základě hladin CgA byla kategorizována jako: PR (pokles CgA ≥50 % ve srovnání s výchozí hodnotou CgA), SD (pokles < 50 % nebo zvýšení ≤ 25 % ve srovnání s výchozí hodnotou CgA) nebo PD (definovaná jako zvýšení ≥ 25 % ve srovnání s výchozí hodnotou CgA).

Je uveden počet subjektů v každé kategorii odezvy v každém časovém bodě udržovací fáze. Analýza byla provedena pouze u jedinců v populaci ITT, kteří měli abnormální CgA na začátku.

Vzorky moči pro analýzu 5-HIAA močového nádorového markeru byly odebrány na začátku, 12., 24. týden a předčasné vysazení.

Biochemická odpověď založená na hladinách 5-HIAA byla kategorizována jako: Odpověď (snížení 5-HIAA ve srovnání s výchozí hodnotou) nebo progrese (zvýšení 5-HIAA ve srovnání s výchozí hodnotou).

Je uveden počet subjektů v každé kategorii odezvy v každém časovém bodě ve fázi kombinace. Analýza byla provedena pouze na subjektech v populaci ITT s funkční NET.

Vzorky moči pro analýzu 5-HIAA močového nádorového markeru byly odebrány na začátku, 12., 24., 36., 48. týden (konec studie) a předčasné vysazení.

Biochemická odpověď založená na hladinách 5-HIAA byla kategorizována jako: Odpověď (snížení 5-HIAA ve srovnání s výchozí hodnotou) nebo progrese (zvýšení 5-HIAA ve srovnání s výchozí hodnotou).

Je uveden počet subjektů v každé kategorii odezvy v každém časovém bodě udržovací fáze. Analýza byla provedena pouze na subjektech v populaci ITT s funkční NET.

Symptomatická odpověď byla hodnocena jako absolutní změna od výchozí hodnoty v počtu epizod hlavních symptomů (tj. průjem a návaly horka) s použitím průměru za poslední 3 dny před návštěvou při každé návštěvě ve srovnání s výchozí hodnotou.

Symptomatické reakce byly kategorizovány jako: Snížení, Zvýšení nebo Stabilita výskytu průjmu / Snížení, Zvýšení nebo Stabilita výskytů zrudnutí.

Je uveden počet subjektů v každé kategorii odezvy v týdnu 24 (konec kombinační fáze). Analýza byla provedena pouze na subjektech v populaci ITT s funkční NET.

Symptomatická odpověď byla hodnocena jako absolutní změna od výchozí hodnoty v počtu epizod hlavních symptomů (tj. průjem a návaly horka) s použitím průměru za poslední 3 dny před návštěvou při každé návštěvě ve srovnání s výchozí hodnotou.

Symptomatické reakce byly kategorizovány jako: Snížení, Zvýšení nebo Stabilita výskytu průjmu / Snížení, Zvýšení nebo Stabilita výskytů zrudnutí.

Je uveden počet subjektů v každé kategorii odpovědí v týdnu 48 (konec studie). Analýza byla provedena pouze na subjektech v populaci ITT s funkční NET.

U všech subjektů, jejichž nádorová tkáň byla dostupná, byla analyzována exprese/methylace MGMT a exprese SSTR. Po 6 měsících byla vyhodnocena DCR (SD+PR+CR) methylací a expresí MGMT a expresí SSTR 2a a SSTR 5.

Jsou uvedeny výsledky DCR v reakci na methylaci a expresi MGMT. Exprese SSTR 2a a SSTR 5 je kategorizována jako: žádné receptory, cytoplazmatická exprese (CE), fokální exprese (FE), úplná exprese obvodovou membránou (CCME).

DCR byla definována jako podíl subjektů s odpovědí CR, PR nebo SD po 6 měsících kombinované léčby v každé kategorii methylace/exprese. DCR byla popsána v populaci ITT spolu s její 95% CI a byla porovnána se 45% pomocí testu přesného binomického podílu.

Hladiny lanreotidu ATG byly měřeny u podskupiny subjektů, aby se vyhodnotilo, zda současná léčba temozolomidem měla vliv na koncentraci lanreotidu v séru po dobu 12 měsíců.

Vzorky krve byly odebrány pro stanovení lanreotidu ATG v séru na začátku studie, 4., 12., 24. a 48. týden (konec studie).

Koncentrace lanreotidu ATG v séru byly stanoveny validovanou metodou radioimunologické analýzy se spodním limitem kvantifikace 0,08 nanogramů [ng]/ml).

Jsou uvedeny sérové ​​koncentrace lanreotidu ATG v každém z časových bodů ve fázi kombinace a udržovací fáze. Prezentovány jsou pouze subjekty s daty dostupnými pro analýzu.