Combinación de Lanreotide Autogel 120mg y Temozolomida en GEP-NET Progresivo (SONNET)

Fase de combinación durante los primeros 6 meses: Lanreotide Autogel 120 mg y Temozolomida.

Seguido por 6 meses de Lanreotide Autogel 120 mg de mantenimiento o 6 meses sin tratamiento.

Todas las evaluaciones de tumores se realizaron utilizando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) (1.1). La tomografía computarizada (CT-scan) o la formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) podrían usarse como método de medición del tumor y se usó el mismo método de medición del tumor durante todo el estudio para cada sujeto. Se realizaron tomografías computarizadas/resonancias magnéticas en la visita de selección o inicial, luego en las semanas 12, 24 y en el retiro temprano o en cualquier momento durante el estudio en el caso de cualquier signo clínico o biológico de progresión del tumor.

La DCR se definió como la proporción de sujetos con una respuesta de CR, PR o SD después de 6 meses de tratamiento combinado y se describió en la población ITT junto con su intervalo de confianza (IC) del 95 % y se comparó con el 45 % con una respuesta exacta. prueba de proporciones binomiales. Se utilizó el método Última observación realizada (LOCF) para reemplazar las evaluaciones faltantes al final de la fase de combinación.

Todas las evaluaciones de tumores se realizaron utilizando los criterios RECIST (1.1). La tomografía computarizada o la resonancia magnética podrían usarse como método de medición del tumor y se usó el mismo método de medición del tumor durante todo el estudio para cada sujeto. Se realizaron tomografías computarizadas/IRM en la visita de selección o inicial, luego en el inicio, las semanas 12, 24, 36, 48 (final del estudio) y al retirarse del estudio o en cualquier momento durante el estudio en el caso de cualquier signo clínico o biológico de progresión del tumor. .

La DCR se definió como la proporción de sujetos con una respuesta de CR, PR o SD después de 6 meses de tratamiento combinado seguido de 6 meses de tratamiento de mantenimiento con 120 mg de lanreotida ATG o ningún tratamiento. La DCR se describió en la población ITT junto con su IC del 95% y se comparó con el 45% con una prueba de proporción binomial exacta. El método LOCF se utilizó para reemplazar las evaluaciones faltantes al final de la fase de mantenimiento.

La SLP se definió como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa dentro de los primeros 12 meses de tratamiento. Si un sujeto no progresó o murió después de 12 meses de tratamiento o cuando recibió más terapia antineoplásica, la SLP se censuró en el momento de la última evaluación del tumor antes de la fecha de corte del análisis o la fecha de la terapia antineoplásica.

Se calculó una estimación de Kaplan-Meier de la PFS para determinar el número de sujetos en riesgo. La mediana del tiempo de SLP (50 % de los sujetos que no progresarían ni morirían) de la población ITT se presenta junto con un IC del 95 %.

TtR se definió como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de la primera respuesta objetiva documentada (CR o PR) dentro de los primeros 12 meses de tratamiento (fases de combinación y mantenimiento). Se construyó una estimación de Kaplan Meier de la función de supervivencia TtR.

Se utilizó el método de Kaplan-Meier para estimar la mediana de TtR y su IC del 95 % para los sujetos de la población ITT (se esperaba que el 50 % de los sujetos tuviera una RC o PR en este momento).

El DoR es una estimación del tiempo desde la primera respuesta objetiva documentada (CR o PR) hasta la primera fecha de enfermedad progresiva (PD) o muerte debido a la progresión de la enfermedad para sujetos que experimentaron una respuesta objetiva dentro de los primeros 12 meses de tratamiento (combinación y fases de mantenimiento).

Se utilizó el método de Kaplan-Meier para estimar la DoR mediana y su IC del 95 % para los sujetos de la población ITT que tuvieron una respuesta objetiva.

Se tomaron muestras de sangre para el análisis de marcadores tumorales sanguíneos CgA al inicio del estudio, las semanas 12, 24 y en la retirada temprana. Se estimó la respuesta bioquímica después de 6 meses de tratamiento combinado para sujetos con niveles anormales de CgA al inicio del estudio. Los niveles anormales de CgA se definieron por encima del límite superior del rango normal (≥100 microgramos/litro [mcg/L]).

La respuesta bioquímica basada en los niveles de CgA se clasificó como: PR (disminución de CgA ≥ 50 %, en comparación con la CgA inicial), SD (disminución < 50 % o aumento ≤ 25 %, en comparación con la CgA inicial) o PD (definida como un aumento ≥25 %, en comparación con la CgA basal).

Se presenta el número de sujetos en cada categoría de respuesta en cada momento de la fase de combinación. El análisis solo se llevó a cabo en sujetos de la población ITT que tenían una CgA anormal al inicio del estudio.

Se tomaron muestras de sangre para el análisis de marcadores tumorales sanguíneos CgA al inicio del estudio, las semanas 12, 24, 36, 48 (final del estudio) y al retiro temprano. Se estimó la respuesta bioquímica después de 12 meses de tratamiento combinado y de mantenimiento para sujetos con niveles anormales de CgA al inicio del estudio. Los niveles anormales de CgA se definieron por encima del límite superior del rango normal (≥100 mcg/L).

La respuesta bioquímica basada en los niveles de CgA se clasificó como: PR (disminución de CgA ≥50 % en comparación con la CgA inicial), SD (disminución < 50 % o aumento ≤ 25 % en comparación con la CgA inicial) o PD (definida como un aumento ≥ 25%, en comparación con la CgA basal).

Se presenta el número de sujetos en cada categoría de respuesta en cada momento de la fase de mantenimiento. El análisis solo se llevó a cabo en sujetos de la población ITT que tenían una CgA anormal al inicio del estudio.

Se tomaron muestras de orina para el análisis del marcador tumoral urinario 5-HIAA al inicio del estudio, las semanas 12, 24 y el retiro temprano.

La respuesta bioquímica basada en los niveles de 5-HIAA se clasificó como: Respuesta (reducción de 5-HIAA en comparación con el valor inicial) o Progresión (aumento de 5-HIAA en comparación con el valor inicial).

Se presenta el número de sujetos en cada categoría de respuesta en cada momento de la fase de combinación. El análisis solo se llevó a cabo en sujetos de la población ITT con TNE funcional.

Se tomaron muestras de orina para el análisis del marcador tumoral urinario 5-HIAA al inicio del estudio, las semanas 12, 24, 36, 48 (final del estudio) y el retiro temprano.

La respuesta bioquímica basada en los niveles de 5-HIAA se clasificó como: Respuesta (reducción de 5-HIAA en comparación con el valor inicial) o Progresión (aumento de 5-HIAA en comparación con el valor inicial).

Se presenta el número de sujetos en cada categoría de respuesta en cada momento de la fase de mantenimiento. El análisis solo se llevó a cabo en sujetos de la población ITT con TNE funcional.

La respuesta sintomática se evaluó como el cambio absoluto desde el inicio en el número de episodios de los síntomas principales (es decir, diarrea y sofocos) usando la media de los últimos 3 días antes de la visita, en cada visita, en comparación con la línea de base.

Las respuestas sintomáticas se clasificaron como: Reducción, Aumento o Estabilidad de los casos de diarrea / Reducción, Aumento o Estabilidad de los casos de sofocos.

Se presenta el número de sujetos en cada categoría de respuesta en la semana 24 (final de la fase de combinación). El análisis solo se llevó a cabo en sujetos de la población ITT con TNE funcional.

La respuesta sintomática se evaluó como el cambio absoluto desde el inicio en el número de episodios de los síntomas principales (es decir, diarrea y sofocos) usando la media de los últimos 3 días antes de la visita, en cada visita, en comparación con la línea de base.

Las respuestas sintomáticas se clasificaron como: Reducción, Aumento o Estabilidad de los casos de diarrea / Reducción, Aumento o Estabilidad de los casos de sofocos.

Se presenta el número de sujetos en cada categoría de respuesta en la semana 48 (final del estudio). El análisis solo se llevó a cabo en sujetos de la población ITT con TNE funcional.

En todos los sujetos cuyo tejido tumoral estaba disponible, se analizó la expresión/metilación de MGMT y la expresión de SSTR. Después de 6 meses, se evaluó la DCR (SD+PR+CR) por metilación y expresión de MGMT y por expresión de SSTR 2a y SSTR 5.

Se presentan DCR en respuesta a la metilación de MGMT y los resultados de expresión. La expresión de SSTR 2a y SSTR 5 se clasifica como: Sin receptores, Expresión citoplasmática (CE), Expresión focal (FE), Expresión de membrana circunferencial completa (CCME).

La DCR se definió como la proporción de sujetos con una respuesta de CR, PR o SD después de 6 meses de tratamiento combinado dentro de cada categoría de metilación/expresión. La DCR se describió en la población ITT junto con su IC del 95% y se comparó con el 45% con una prueba de proporción binomial exacta.

Los niveles de ATG de lanreotida se midieron en un subconjunto de sujetos para evaluar si el tratamiento conjunto con temozolomida tuvo un impacto en la concentración sérica de lanreotida durante un período de 12 meses.

Se recogieron muestras de sangre para la determinación de ATG de lanreotida en suero al inicio del estudio, semanas 4, 12, 24 y 48 (final del estudio).

Las concentraciones de lanreotida ATG en suero se determinaron mediante un método de análisis de radioinmunoensayo validado con un límite inferior de cuantificación de 0,08 nanogramos [ng]/mL).

Se presentan las concentraciones séricas de lanreotida ATG en cada uno de los puntos de tiempo en la fase de combinación y mantenimiento. Solo se presentan sujetos con datos disponibles para el análisis.