Combinatie van Lanreotide Autogel 120mg en Temozolomide in Progressive GEP-NET (SONNET)

Combinatiefase eerste 6 maanden: Lanreotide Autogel 120 mg en Temozolomide.

Gevolgd door 6 maanden Lanreotide Autogel 120 mg onderhoudsbehandeling of 6 maanden geen behandeling.

Alle tumorbeoordelingen werden uitgevoerd met behulp van de criteria voor responsevaluatie bij solide tumoren (RECIST) (1.1). Computertomografie (CT-scan) of Magnetic Resonance Imaging (MRI) kunnen worden gebruikt als methode voor het meten van tumoren en dezelfde methode voor het meten van tumoren werd gedurende het hele onderzoek voor elke proefpersoon gebruikt. CT-scans/MRI werden uitgevoerd bij de screening of het basisbezoek, vervolgens in week 12, 24 en bij vroegtijdige stopzetting of op elk moment tijdens het onderzoek in het geval van klinische of biologische tekenen van tumorprogressie.

De DCR werd gedefinieerd als het percentage proefpersonen met een respons van CR, PR of SD na 6 maanden combinatiebehandeling en werd beschreven in de ITT-populatie samen met het 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) en werd vergeleken met 45% met een exacte binominale proportietest. De LOCF-methode (Last Observation Carried Forward) werd gebruikt om ontbrekende beoordelingen aan het einde van de combinatiefase te vervangen.

Alle tumorbeoordelingen werden uitgevoerd met behulp van de RECIST-criteria (1.1). CT-scan of MRI zouden kunnen worden gebruikt als methode voor het meten van tumoren en dezelfde methode voor het meten van tumoren werd gedurende het hele onderzoek voor elke proefpersoon gebruikt. CT-scans/MRI werden uitgevoerd bij de screening of het baselinebezoek, vervolgens bij de baseline, week 12, 24, 36, 48 (einde van het onderzoek) en bij stopzetting van het onderzoek of op elk moment tijdens het onderzoek in geval van klinische of biologische tekenen van tumorprogressie .

De DCR werd gedefinieerd als het percentage proefpersonen met een respons van CR, PR of SD na 6 maanden combinatiebehandeling gevolgd door 6 maanden lanreotide ATG 120 mg onderhoudsbehandeling of geen behandeling. De DCR werd beschreven in de ITT-populatie samen met zijn 95% BI en werd vergeleken met 45% met een exacte binominale proportietest. De LOCF-methode is gebruikt om ontbrekende beoordelingen aan het einde van de onderhoudsfase te vervangen.

PFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf de startdatum van de behandeling tot de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook binnen de eerste 12 maanden van de behandeling. Als een proefpersoon na 12 maanden behandeling of na verdere antineoplastische therapie geen progressie vertoonde of stierf, werd PFS gecensureerd op het moment van de laatste tumorbeoordeling vóór de afsluitdatum van de analyse of de datum van antineoplastische therapie.

Er werd een Kaplan-Meier-schatting van de PFS berekend om het aantal risicopersonen te bepalen. De mediane PFS-tijd (50% van de proefpersonen die geen progressie vertoonden of stierven) van de ITT-populatie wordt weergegeven samen met 95%-BI.

TtR werd gedefinieerd als de tijd vanaf de startdatum van de behandeling tot de datum van de eerste gedocumenteerde objectieve respons (CR of PR) binnen de eerste 12 maanden van de behandeling (combinatie- en onderhoudsfasen). Er werd een Kaplan Meier-schatting van de TtR-overlevingsfunctie geconstrueerd.

De Kaplan-Meier-methode werd gebruikt om de mediane TtR en het 95%-BI voor proefpersonen in de ITT-populatie te schatten (van 50% van de proefpersonen werd verwacht dat ze op dit moment een CR of PR zouden hebben).

De DoR is een schatting van de tijd vanaf de eerste gedocumenteerde objectieve respons (CR of PR) tot de eerste datum van progressieve ziekte (PD) of overlijden als gevolg van ziekteprogressie voor proefpersonen die een objectieve respons ervoeren binnen de eerste 12 maanden van de behandeling (combinatie en onderhoudsfasen).

De Kaplan-Meier-methode werd gebruikt om de mediane DoR en het 95%-BI te schatten voor proefpersonen in de ITT-populatie die een objectieve respons hadden.

Bloedmonsters voor CgA-bloedtumormarkeranalyse werden genomen bij aanvang, week 12, 24 en bij vroege stopzetting. De biochemische respons na 6 maanden combinatiebehandeling werd geschat voor proefpersonen met abnormale CgA-spiegels bij baseline. Abnormale CgA-spiegels werden gedefinieerd als boven de bovengrens van het normale bereik (≥100 microgram/liter [mcg/l]).

De biochemische respons op basis van CgA-waarden werd gecategoriseerd als: PR (verlaging van CgA ≥ 50%, vergeleken met de basislijn CgA), SD (daling < 50% of een stijging ≤25%, vergeleken met de basislijn CgA) of PD (gedefinieerd als een toename van ≥25%, vergeleken met de baseline CgA).

Het aantal proefpersonen in elke responscategorie op elk tijdstip in de combinatiefase wordt weergegeven. De analyse werd alleen uitgevoerd bij proefpersonen in de ITT-populatie die bij aanvang abnormaal CgA hadden.

Bloedmonsters voor CgA-bloedtumormarkeranalyse werden genomen bij baseline, week 12, 24, 36, 48 (einde van het onderzoek) en bij vroegtijdige stopzetting. De biochemische respons na 12 maanden combinatie- en onderhoudsbehandeling werd geschat voor proefpersonen met abnormale CgA-spiegels bij baseline. Abnormale CgA-waarden werden gedefinieerd als boven de bovengrens van het normale bereik (≥100 mcg/l).

De biochemische respons op basis van CgA-waarden werd gecategoriseerd als: PR (verlaging van CgA ≥50% vergeleken met de basislijn CgA), SD (daling < 50% of een stijging ≤ 25% vergeleken met de basislijn CgA) of PD (gedefinieerd als een toename ≥ 25%, vergeleken met de basislijn CgA).

Het aantal proefpersonen in elke responscategorie op elk tijdstip in de onderhoudsfase wordt gepresenteerd. De analyse werd alleen uitgevoerd bij proefpersonen in de ITT-populatie die bij aanvang abnormaal CgA hadden.

Urinemonsters voor 5-HIAA urine-tumormarkeranalyse werden genomen bij aanvang, week 12, 24 en vroege stopzetting.

Biochemische respons op basis van 5-HIAA-niveaus werd gecategoriseerd als: Respons (5-HIAA-afname vergeleken met baseline) of Progressie (5-HIAA-toename vergeleken met baseline).

Het aantal proefpersonen in elke responscategorie op elk tijdstip in de combinatiefase wordt weergegeven. Analyse werd alleen uitgevoerd op proefpersonen in de ITT-populatie met functionerende NET.

Urinemonsters voor analyse van 5-HIAA-urinetumormarkers werden genomen bij baseline, week 12, 24, 36, 48 (einde van de studie) en vroege stopzetting.

Biochemische respons op basis van 5-HIAA-niveaus werd gecategoriseerd als: Respons (5-HIAA-afname vergeleken met baseline) of Progressie (5-HIAA-toename vergeleken met baseline).

Het aantal proefpersonen in elke responscategorie op elk tijdstip in de onderhoudsfase wordt gepresenteerd. Analyse werd alleen uitgevoerd op proefpersonen in de ITT-populatie met functionerende NET.

Symptomatische respons werd geëvalueerd als absolute verandering ten opzichte van baseline in het aantal episodes van de hoofdsymptomen (d.w.z. diarree en blozen) met het gemiddelde van de laatste 3 dagen vóór het bezoek, bij elk bezoek, in vergelijking met de uitgangswaarde.

Symptomatische reacties werden gecategoriseerd als: vermindering, toename of stabiliteit van het optreden van diarree / vermindering, toename of stabiliteit van het optreden van blozen.

Het aantal proefpersonen in elke responscategorie in week 24 (einde van de combinatiefase) wordt weergegeven. Analyse werd alleen uitgevoerd op proefpersonen in de ITT-populatie met functionerende NET.

Symptomatische respons werd geëvalueerd als absolute verandering ten opzichte van baseline in het aantal episodes van de hoofdsymptomen (d.w.z. diarree en blozen) met het gemiddelde van de laatste 3 dagen vóór het bezoek, bij elk bezoek, in vergelijking met de uitgangswaarde.

Symptomatische reacties werden gecategoriseerd als: vermindering, toename of stabiliteit van het optreden van diarree / vermindering, toename of stabiliteit van het optreden van blozen.

Het aantal proefpersonen in elke responscategorie in week 48 (einde van het onderzoek) wordt weergegeven. Analyse werd alleen uitgevoerd op proefpersonen in de ITT-populatie met functionerende NET.

Bij alle proefpersonen van wie het tumorweefsel beschikbaar was, werden MGMT-expressie/methylering en SSTR-expressie geanalyseerd. Na 6 maanden werd de DCR (SD+PR+CR) door MGMT-methylering en -expressie en door SSTR 2a- en SSTR 5-expressie geëvalueerd.

DCR als reactie op MGMT-methylering en expressieresultaten worden gepresenteerd. SSTR 2a- en SSTR 5-expressie is gecategoriseerd als: geen receptoren, cytoplasmatische expressie (CE), focale expressie (FE), volledige omtrekmembraanexpressie (CCME).

De DCR werd gedefinieerd als het percentage proefpersonen met een respons van CR, PR of SD na 6 maanden combinatiebehandeling binnen elke categorie van methylatie/expressie. De DCR werd beschreven in de ITT-populatie samen met zijn 95% BI en werd vergeleken met 45% met een exacte binominale proportietest.

Lanreotide ATG-spiegels werden gemeten bij een subgroep van proefpersonen om te evalueren of gelijktijdige behandeling met temozolomide invloed had op de lanreotide-serumconcentratie gedurende een periode van 12 maanden.

Er werden bloedmonsters verzameld voor de bepaling van lanreotide ATG in serum bij baseline, week 4, 12, 24 en 48 (einde van het onderzoek).

De concentraties van lanreotide ATG in serum werden bepaald met een gevalideerde radio-immunoassay-analysemethode met een ondergrens van kwantificering van 0,08 nanogram [ng]/ml).

Serumconcentraties van lanreotide ATG op elk van de tijdstippen in de combinatie- en onderhoudsfase worden weergegeven. Alleen proefpersonen met gegevens die beschikbaar zijn voor analyse worden gepresenteerd.