Combinação de Lanreotide Autogel 120mg e Temozolomida em GEP-NET Progressivo (SONNET)

Fase de combinação para os primeiros 6 meses: Lanreotida Autogel 120 mg e Temozolomida.

Seguido por 6 meses de Lanreotida Autogel 120 mg de manutenção ou 6 meses sem tratamento.

Todas as avaliações tumorais foram realizadas usando os critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) (1.1). A tomografia computadorizada (CT-scan) ou a ressonância magnética (MRI) podem ser usadas como método de medição do tumor e o mesmo método de medição do tumor foi usado ao longo do estudo para cada indivíduo. Tomografias computadorizadas/ressonância magnética foram realizadas na triagem ou visita inicial, nas semanas 12, 24 e na retirada precoce ou a qualquer momento durante o estudo no caso de quaisquer sinais clínicos ou biológicos de progressão do tumor.

O DCR foi definido como a proporção de indivíduos com uma resposta de CR, PR ou SD após 6 meses de tratamento combinado e foi descrito na população ITT junto com seu intervalo de confiança (CI) de 95% e foi comparado a 45% com um exato teste de proporção binomial. O método da última observação realizada (LOCF) foi usado para substituir as avaliações ausentes no final da fase de combinação.

Todas as avaliações tumorais foram realizadas usando os critérios RECIST (1.1). A tomografia computadorizada ou a ressonância magnética podem ser usadas como método de medição do tumor e o mesmo método de medição do tumor foi usado ao longo do estudo para cada indivíduo. Tomografias computadorizadas/ressonância magnética foram realizadas na triagem ou visita inicial e depois na consulta inicial, semanas 12, 24, 36, 48 (final do estudo) e na retirada do estudo ou a qualquer momento durante o estudo no caso de quaisquer sinais clínicos ou biológicos de progressão tumoral .

O DCR foi definido como a proporção de indivíduos com uma resposta de CR, PR ou SD após 6 meses de tratamento combinado seguido por 6 meses de tratamento de manutenção com lanreotida ATG 120 mg ou nenhum tratamento. O DCR foi descrito na população ITT junto com seu IC de 95% e foi comparado a 45% com um teste de proporção binomial exata. O método LOCF foi usado para substituir avaliações faltantes no final da fase de manutenção.

PFS foi definido como o tempo desde a data de início do tratamento até a data da primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa nos primeiros 12 meses de tratamento. Se um indivíduo não progrediu ou morreu após 12 meses de tratamento ou quando qualquer outra terapia antineoplásica foi recebida, a PFS foi censurada no momento da última avaliação do tumor antes da data limite da análise ou da data da terapia antineoplásica.

Uma estimativa de Kaplan-Meier do PFS foi calculada para determinar o número de indivíduos em risco. O tempo médio de PFS (50% dos indivíduos que não progrediriam ou morreriam) da população ITT é apresentado juntamente com 95% de IC.

TtR foi definido como o tempo desde a data de início do tratamento até a data da primeira resposta objetiva documentada (CR ou PR) nos primeiros 12 meses de tratamento (fases de combinação e manutenção). Uma estimativa Kaplan Meier da função de sobrevivência TtR foi construída.

O método Kaplan-Meier foi usado para estimar o TtR mediano e seu IC de 95% para indivíduos na população ITT (esperava-se que 50% dos indivíduos tivessem um CR ou PR neste momento).

O DoR é uma estimativa do tempo desde a primeira resposta objetiva documentada (CR ou PR) até a primeira data da doença progressiva (DP) ou morte devido à progressão da doença para indivíduos que experimentaram uma resposta objetiva nos primeiros 12 meses de tratamento (combinação e fases de manutenção).

O método Kaplan-Meier foi usado para estimar o DoR mediano e seu IC de 95% para indivíduos na população ITT que tiveram uma resposta objetiva.

Amostras de sangue para análise do marcador tumoral no sangue CgA foram coletadas na linha de base, semanas 12, 24 e na retirada precoce. A resposta bioquímica após 6 meses de tratamento combinado foi estimada para indivíduos com níveis anormais de CgA no início do estudo. Níveis anormais de CgA foram definidos como acima do limite superior da faixa normal (≥100 microgramas/litro [mcg/L]).

A resposta bioquímica com base nos níveis de CgA foi categorizada como: PR (diminuição de CgA ≥ 50%, em comparação com a linha de base CgA), SD (diminuição < 50% ou aumento ≤ 25%, em comparação com a linha de base CgA) ou PD (definido como um aumento ≥25%, em comparação com a linha de base CgA).

O número de sujeitos em cada categoria de resposta em cada ponto de tempo na fase de combinação é apresentado. A análise foi realizada apenas em indivíduos na população ITT que apresentavam CgA anormal no início do estudo.

Amostras de sangue para análise do marcador tumoral no sangue CgA foram coletadas na linha de base, semanas 12, 24, 36, 48 (final do estudo) e na retirada precoce. A resposta bioquímica após 12 meses de tratamento combinado e de manutenção foi estimada para indivíduos com níveis anormais de CgA no início do estudo. Níveis anormais de CgA foram definidos como acima do limite superior da faixa normal (≥100 mcg/L).

A resposta bioquímica com base nos níveis de CgA foi categorizada como: PR (diminuição de CgA ≥50% em comparação com a linha de base CgA), SD (diminuição < 50% ou aumento ≤ 25% em comparação com a linha de base de CgA) ou PD (definido como um aumento ≥ 25%, em comparação com a linha de base CgA).

O número de sujeitos em cada categoria de resposta em cada ponto de tempo na fase de manutenção é apresentado. A análise foi realizada apenas em indivíduos na população ITT que apresentavam CgA anormal no início do estudo.

Amostras de urina para análise do marcador tumoral urinário 5-HIAA foram coletadas no início, semanas 12, 24 e retirada precoce.

A resposta bioquímica com base nos níveis de 5-HIAA foi categorizada como: Resposta (redução de 5-HIAA em comparação com a linha de base) ou Progressão (aumento de 5-HIAA em comparação com a linha de base).

O número de sujeitos em cada categoria de resposta em cada ponto de tempo na fase de combinação é apresentado. A análise foi realizada apenas em indivíduos da população ITT com TNE funcionando.

Amostras de urina para análise de marcador de tumor urinário 5-HIAA foram coletadas no início do estudo, semanas 12, 24, 36, 48 (final do estudo) e retirada precoce.

A resposta bioquímica com base nos níveis de 5-HIAA foi categorizada como: Resposta (redução de 5-HIAA em comparação com a linha de base) ou Progressão (aumento de 5-HIAA em comparação com a linha de base).

O número de sujeitos em cada categoria de resposta em cada ponto de tempo na fase de manutenção é apresentado. A análise foi realizada apenas em indivíduos da população ITT com TNE funcionando.

A resposta sintomática foi avaliada como alteração absoluta da linha de base no número de episódios dos sintomas principais (ou seja, diarreia e rubor) usando a média dos últimos 3 dias antes da visita, em cada visita, em comparação com a linha de base.

As respostas sintomáticas foram categorizadas como: Redução, Aumento ou Estabilidade das ocorrências de diarreia / Redução, Aumento ou Estabilidade das ocorrências de rubor.

O número de sujeitos em cada categoria de resposta na semana 24 (final da fase de combinação) é apresentado. A análise foi realizada apenas em indivíduos da população ITT com TNE funcionando.

A resposta sintomática foi avaliada como alteração absoluta da linha de base no número de episódios dos sintomas principais (ou seja, diarreia e rubor) usando a média dos últimos 3 dias antes da visita, em cada visita, em comparação com a linha de base.

As respostas sintomáticas foram categorizadas como: Redução, Aumento ou Estabilidade das ocorrências de diarreia / Redução, Aumento ou Estabilidade das ocorrências de rubor.

O número de indivíduos em cada categoria de resposta na semana 48 (final do estudo) é apresentado. A análise foi realizada apenas em indivíduos da população ITT com TNE funcionando.

Em todos os indivíduos cujo tecido tumoral estava disponível, a expressão/metilação de MGMT e a expressão de SSTR foram analisadas. Após 6 meses, foi avaliada a DCR (SD+PR+CR) por metilação e expressão de MGMT e por expressão de SSTR 2a e SSTR 5.

DCR em resposta à metilação de MGMT e resultados de expressão são apresentados. A expressão de SSTR 2a e SSTR 5 é categorizada como: Sem Receptores, Expressão Citoplasmática (CE), Expressão Focal (FE), Expressão de Membrana Circunferente Completa (CCME).

O DCR foi definido como a proporção de indivíduos com uma resposta de CR, PR ou SD após 6 meses de tratamento combinado dentro de cada categoria de metilação/expressão. O DCR foi descrito na população ITT junto com seu IC de 95% e foi comparado a 45% com um teste de proporção binomial exata.

Os níveis de lanreotida ATG foram medidos em um subconjunto de indivíduos para avaliar se o tratamento concomitante com temozolomida teve impacto na concentração sérica de lanreotida durante um período de 12 meses.

Amostras de sangue foram coletadas para a determinação de lanreotida ATG no soro na linha de base, semanas 4, 12, 24 e 48 (final do estudo).

As concentrações de lanreotida ATG no soro foram determinadas por um método de análise de radioimunoensaio validado com um limite inferior de quantificação de 0,08 nanogramas [ng]/mL).

São apresentadas as concentrações séricas de lanreotida ATG em cada um dos pontos de tempo na fase de combinação e manutenção. Apenas os assuntos com dados disponíveis para análise são apresentados.