Kombination von Lanreotide Autogel 120 mg und Temozolomid in progressivem GEP-NET (SONNET)

Kombinationsphase für die ersten 6 Monate: Lanreotide Autogel 120 mg und Temozolomid.

Gefolgt von entweder 6 Monaten Lanreotide Autogel 120 mg Erhaltungstherapie oder 6 Monaten ohne Behandlung.

Alle Tumorbewertungen wurden anhand der Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)-Kriterien (1.1) durchgeführt. Computertomographie (CT-Scan) oder Magnetresonanztomographie (MRI) konnten als Methode zur Tumormessung verwendet werden, und die gleiche Methode zur Tumormessung wurde während der gesamten Studie für jede Person verwendet. CT-Scans/MRT wurden beim Screening oder bei der Untersuchung zu Studienbeginn, dann in den Wochen 12, 24 und beim vorzeitigen Absetzen oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie im Falle von klinischen oder biologischen Anzeichen einer Tumorprogression durchgeführt.

Die DCR war definiert als der Anteil der Probanden mit einem Ansprechen von CR, PR oder SD nach 6 Monaten Kombinationsbehandlung und wurde in der ITT-Population zusammen mit ihrem 95 % Konfidenzintervall (CI) beschrieben und mit 45 % mit einem exakten Wert verglichen Test auf binomiale Proportionen. Die Last Observation Carried Forward (LOCF)-Methode wurde verwendet, um fehlende Bewertungen am Ende der Kombinationsphase zu ersetzen.

Alle Tumorbewertungen wurden anhand der RECIST-Kriterien (1.1) durchgeführt. CT-Scan oder MRI konnten als Methode zur Tumormessung verwendet werden, und die gleiche Methode zur Tumormessung wurde während der gesamten Studie für jede Person verwendet. CT-Scans/MRT wurden beim Screening oder Baseline-Besuch, dann bei Baseline, Wochen 12, 24, 36, 48 (Ende der Studie) und bei Studienabbruch oder jederzeit während der Studie im Falle von klinischen oder biologischen Anzeichen einer Tumorprogression durchgeführt .

Die DCR war definiert als der Anteil der Patienten mit einem CR-, PR- oder SD-Ansprechen nach 6 Monaten Kombinationsbehandlung, gefolgt von entweder 6 Monaten Lanreotid ATG 120 mg Erhaltungstherapie oder keiner Behandlung. Die DCR wurde in der ITT-Population zusammen mit ihrem 95 %-KI beschrieben und mit einem exakten binomialen Proportionstest mit 45 % verglichen. Die LOCF-Methode wurde verwendet, um fehlende Bewertungen am Ende der Erhaltungsphase zu ersetzen.

PFS wurde definiert als die Zeit vom Datum des Behandlungsbeginns bis zum Datum der ersten dokumentierten Krankheitsprogression oder des Todes aus jedweder Ursache innerhalb der ersten 12 Behandlungsmonate. Wenn ein Proband nach 12 Behandlungsmonaten oder nach Erhalt einer weiteren antineoplastischen Therapie keine Progression hatte oder starb, wurde das PFS zum Zeitpunkt der letzten Tumorbeurteilung vor dem Stichtag der Analyse oder dem Datum der antineoplastischen Therapie zensiert.

Eine Kaplan-Meier-Schätzung des PFS wurde berechnet, um die Anzahl der Risikopersonen zu bestimmen. Die mediane PFS-Zeit (50 % der Probanden, bei denen kein Fortschritt eintritt oder die sterben) der ITT-Population wird zusammen mit dem 95 %-KI dargestellt.

TtR wurde definiert als die Zeit vom Datum des Behandlungsbeginns bis zum Datum des ersten dokumentierten objektiven Ansprechens (CR oder PR) innerhalb der ersten 12 Behandlungsmonate (Kombinations- und Erhaltungsphase). Eine Kaplan-Meier-Schätzung der TtR-Überlebensfunktion wurde erstellt.

Die Kaplan-Meier-Methode wurde verwendet, um die mediane TtR und ihr 95 %-KI für Patienten in der ITT-Population zu schätzen (50 % der Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt eine CR oder PR).

Die DoR ist eine Schätzung der Zeit vom ersten dokumentierten objektiven Ansprechen (CR oder PR) bis zum ersten Datum des Fortschreitens der Erkrankung (PD) oder des Todes aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung bei Patienten, die innerhalb der ersten 12 Behandlungsmonate ein objektives Ansprechen erfahren haben (Kombinationstherapie). und Erhaltungsphasen).

Die Kaplan-Meier-Methode wurde verwendet, um die mediane DoR und ihr 95 %-KI für Patienten in der ITT-Population zu schätzen, die ein objektives Ansprechen zeigten.

Blutproben für die CgA-Bluttumormarkeranalyse wurden zu Studienbeginn, in den Wochen 12, 24 und beim frühen Absetzen entnommen. Die biochemische Reaktion nach 6-monatiger Kombinationsbehandlung wurde für Patienten mit anormalen CgA-Spiegeln zu Studienbeginn geschätzt. Abnormale CgA-Spiegel wurden als oberhalb der Obergrenze des Normalbereichs (≥100 Mikrogramm/Liter [mcg/L]) definiert.

Die biochemische Reaktion basierend auf den CgA-Spiegeln wurde wie folgt kategorisiert: PR (Abnahme von CgA ≥ 50 % im Vergleich zum CgA-Ausgangswert), SD (Abnahme < 50 % oder Anstieg ≤ 25 % im Vergleich zum CgA-Ausgangswert) oder PD (definiert als Anstieg ≥25 % im Vergleich zum CgA-Ausgangswert).

Dargestellt ist die Anzahl der Probanden in jeder Antwortkategorie zu jedem Zeitpunkt in der Kombinationsphase. Die Analyse wurde nur an Probanden in der ITT-Population durchgeführt, die zu Studienbeginn abnormale CgA aufwiesen.

Blutproben für die Analyse der CgA-Bluttumormarker wurden zu Studienbeginn, in den Wochen 12, 24, 36, 48 (Ende der Studie) und bei vorzeitigem Absetzen entnommen. Das biochemische Ansprechen nach 12 Monaten Kombinations- und Erhaltungstherapie wurde für Patienten mit anormalen CgA-Spiegeln zu Studienbeginn geschätzt. Abnormale CgA-Spiegel wurden als über der Obergrenze des Normalbereichs (≥100 mcg/l) definiert.

Die biochemische Reaktion basierend auf den CgA-Spiegeln wurde wie folgt kategorisiert: PR (Abnahme von CgA ≥ 50 % im Vergleich zum CgA-Ausgangswert), SD (Abnahme < 50 % oder Anstieg ≤ 25 % im Vergleich zum CgA-Ausgangswert) oder PD (definiert als Anstieg ≥ 25 %, verglichen mit dem Ausgangs-CgA).

Dargestellt ist die Anzahl der Probanden in jeder Antwortkategorie zu jedem Zeitpunkt in der Erhaltungsphase. Die Analyse wurde nur an Probanden in der ITT-Population durchgeführt, die zu Studienbeginn abnormale CgA aufwiesen.

Urinproben für die 5-HIAA-Urin-Tumormarkeranalyse wurden zu Studienbeginn, in den Wochen 12, 24 und beim frühen Absetzen entnommen.

Das biochemische Ansprechen basierend auf den 5-HIAA-Spiegeln wurde wie folgt kategorisiert: Ansprechen (5-HIAA-Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert) oder Progression (5-HIAA-Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert).

Dargestellt ist die Anzahl der Probanden in jeder Antwortkategorie zu jedem Zeitpunkt in der Kombinationsphase. Die Analyse wurde nur an Probanden in der ITT-Population mit funktionierendem NET durchgeführt.

Urinproben für die 5-HIAA-Urin-Tumormarker-Analyse wurden zu Studienbeginn, in den Wochen 12, 24, 36, 48 (Ende der Studie) und nach vorzeitigem Absetzen entnommen.

Das biochemische Ansprechen basierend auf den 5-HIAA-Spiegeln wurde wie folgt kategorisiert: Ansprechen (5-HIAA-Reduktion im Vergleich zum Ausgangswert) oder Progression (5-HIAA-Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert).

Dargestellt ist die Anzahl der Probanden in jeder Antwortkategorie zu jedem Zeitpunkt in der Erhaltungsphase. Die Analyse wurde nur an Probanden in der ITT-Population mit funktionierendem NET durchgeführt.

Das symptomatische Ansprechen wurde als absolute Änderung der Anzahl der Episoden der Leitsymptome (d. h. Durchfall und Hitzewallungen) unter Verwendung des Mittelwerts der letzten 3 Tage vor dem Besuch bei jedem Besuch im Vergleich zum Ausgangswert.

Die symptomatischen Reaktionen wurden wie folgt kategorisiert: Reduktion, Zunahme oder Stabilität des Auftretens von Durchfall / Reduktion, Zunahme oder Stabilität des Auftretens von Flush.

Dargestellt ist die Anzahl der Probanden in jeder Ansprechkategorie in Woche 24 (Ende der Kombinationsphase). Die Analyse wurde nur an Probanden in der ITT-Population mit funktionierendem NET durchgeführt.

Das symptomatische Ansprechen wurde als absolute Änderung der Anzahl der Episoden der Leitsymptome (d. h. Durchfall und Hitzewallungen) unter Verwendung des Mittelwerts der letzten 3 Tage vor dem Besuch bei jedem Besuch im Vergleich zum Ausgangswert.

Die symptomatischen Reaktionen wurden wie folgt kategorisiert: Reduktion, Zunahme oder Stabilität des Auftretens von Durchfall / Reduktion, Zunahme oder Stabilität des Auftretens von Flush.

Die Anzahl der Probanden in jeder Antwortkategorie in Woche 48 (Ende der Studie) ist angegeben. Die Analyse wurde nur an Probanden in der ITT-Population mit funktionierendem NET durchgeführt.

Bei allen Probanden, deren Tumorgewebe verfügbar war, wurde die MGMT-Expression/Methylierung und die SSTR-Expression analysiert. Nach 6 Monaten wurde die DCR (SD+PR+CR) durch MGMT-Methylierung und -Expression und durch SSTR 2a- und SSTR 5-Expression bewertet.

DCR als Antwort auf MGMT-Methylierung und Expressionsergebnisse werden präsentiert. Die SSTR 2a- und SSTR 5-Expression wird wie folgt kategorisiert: Keine Rezeptoren, zytoplasmatische Expression (CE), fokale Expression (FE), vollständige Zirkumferenzmembranexpression (CCME).

Die DCR wurde als der Anteil der Patienten mit einem Ansprechen von CR, PR oder SD nach 6 Monaten Kombinationsbehandlung innerhalb jeder Methylierungs-/Expressionskategorie definiert. Die DCR wurde in der ITT-Population zusammen mit ihrem 95 %-KI beschrieben und mit einem exakten binomialen Proportionstest mit 45 % verglichen.

Die Lanreotid-ATG-Spiegel wurden bei einer Untergruppe von Patienten gemessen, um zu beurteilen, ob die gleichzeitige Behandlung mit Temozolomid über einen Zeitraum von 12 Monaten einen Einfluss auf die Lanreotid-Serumkonzentration hatte.

Blutproben wurden zur Bestimmung von Lanreotid-ATG im Serum zu Studienbeginn, Wochen 4, 12, 24 und 48 (Ende der Studie) entnommen.

Die Konzentrationen von Lanreotid ATG im Serum wurden durch ein validiertes Radioimmunoassay-Analyseverfahren mit einer unteren Bestimmungsgrenze von 0,08 Nanogramm [ng]/ml bestimmt).

Die Serumkonzentrationen von Lanreotid ATG zu jedem Zeitpunkt in der Kombinations- und Erhaltungsphase sind dargestellt. Nur Probanden mit Daten, die für die Analyse verfügbar sind, werden präsentiert.