Lanreotide Autogel 120mg:n ja Temozolomidin yhdistelmä progressiivisessa GEP-NETissä (SONNET)

Yhdistelmävaihe ensimmäiset 6 kuukautta: Lanreotide Autogel 120 mg ja Temozolomide.

Sen jälkeen joko 6 kuukautta Lanreotide Autogel 120 mg ylläpitohoitoa tai 6 kuukautta ilman hoitoa.

Kaikki kasvainarvioinnit suoritettiin käyttäen Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) -kriteerejä (1.1). Tietokonetomografiaa (CT-skannaus) tai magneettikuvausta (MRI) voitiin käyttää kasvaimen mittausmenetelmänä, ja samaa kasvaimen mittausmenetelmää käytettiin koko tutkimuksen ajan jokaiselle koehenkilölle. CT-skannaukset/MRI suoritettiin seulonnan tai lähtötilanteen käynnin yhteydessä, sitten viikoilla 12, 24 ja varhaisen lopettamisen yhteydessä tai milloin tahansa tutkimuksen aikana, jos kliinisiä tai biologisia merkkejä kasvaimen etenemisestä havaittiin.

DCR määriteltiin niiden koehenkilöiden osuutena, joiden vaste oli CR, PR tai SD 6 kuukauden yhdistelmähoidon jälkeen, ja se kuvattiin ITT-populaatiossa sen 95 %:n luottamusvälin (CI) kanssa, ja sitä verrattiin 45 %:iin tarkalla yhdistelmähoidolla. binomiosuuden testi. Last Observation Carried Forward (LOCF) -menetelmää käytettiin korvaamaan puuttuvat arvioinnit yhdistelmävaiheen lopussa.

Kaikki kasvainarvioinnit suoritettiin käyttämällä RECIST-kriteerejä (1.1). CT-skannausta tai MRI:tä voitiin käyttää kasvaimen mittausmenetelmänä, ja samaa kasvaimen mittausmenetelmää käytettiin koko tutkimuksen ajan jokaiselle koehenkilölle. CT-skannaukset/MRI suoritettiin seulonnassa tai lähtötilanteen käynnillä, sitten lähtötilanteessa, viikoilla 12, 24, 36, 48 (tutkimuksen lopussa) ja tutkimuksen lopettamisen yhteydessä tai milloin tahansa tutkimuksen aikana, jos kasvaimen etenemisestä oli kliinisiä tai biologisia merkkejä. .

DCR määriteltiin niiden koehenkilöiden osuutena, joilla oli CR-, PR- tai SD-vaste 6 kuukauden yhdistelmähoidon jälkeen, jota seurasi joko 6 kuukauden lanreotidi-ATG-ylläpitohoito 120 mg:lla tai ei hoitoa. DCR kuvattiin ITT-populaatiossa sen 95 % CI:n kanssa ja sitä verrattiin 45 %:iin tarkalla binomiaalisen osuuden testillä. LOCF-menetelmää käytettiin korjaamaan puuttuvat arvioinnit huoltovaiheen lopussa.

PFS määriteltiin ajanjaksoksi hoidon aloituspäivästä siihen päivään, jolloin ensimmäinen dokumentoitu sairauden eteneminen tai mistä tahansa syystä johtuva kuolema tapahtui hoidon ensimmäisten 12 kuukauden aikana. Jos kohde ei ollut edennyt tai kuollut 12 kuukauden hoidon jälkeen tai kun muuta antineoplastista hoitoa oli saatu, PFS sensuroitiin viimeisen kasvaimen arvioinnin aikaan ennen analyysin päättymispäivää tai antineoplastisen hoidon päivämäärää.

PFS:n Kaplan-Meier-estimaatti laskettiin riskiryhmien määrän määrittämiseksi. Mediaani PFS-aika (50 % koehenkilöistä, jotka eivät etene tai kuole) ITT-populaatiossa esitetään yhdessä 95 %:n luottamusvälin kanssa.

TtR määriteltiin ajaksi hoidon aloituspäivästä ensimmäisen dokumentoidun objektiivisen vasteen (CR tai PR) päivämäärään ensimmäisten 12 hoitokuukauden aikana (yhdistelmä- ja ylläpitovaihe). Rakennettiin Kaplan Meier -arvio TtR-eloonjäämisfunktiosta.

Kaplan-Meier-menetelmää käytettiin arvioimaan mediaani TtR ja sen 95 % CI koehenkilöille ITT-populaatiossa (50 %:lla koehenkilöistä odotettiin olevan CR tai PR tällä hetkellä).

DoR on arvio ajasta ensimmäisestä dokumentoidusta objektiivisesta vasteesta (CR tai PR) ensimmäiseen etenevän taudin (PD) tai taudin etenemisestä johtuvan kuoleman päivämäärään koehenkilöillä, jotka kokivat objektiivisen vasteen ensimmäisten 12 kuukauden aikana (yhdistelmähoito). ja huoltovaiheet).

Kaplan-Meier-menetelmää käytettiin arvioimaan mediaani DoR ja sen 95 % CI niille ITT-populaation koehenkilöille, joilla oli objektiivinen vaste.

Verinäytteet CgA-verikasvainmarkkerianalyysiä varten otettiin lähtötasolla, viikoilla 12, 24 ja varhaisen vetäytymisen yhteydessä. Biokemiallinen vaste kuuden kuukauden yhdistelmähoidon jälkeen arvioitiin potilailla, joiden CgA-tasot olivat lähtötilanteessa epänormaaleja. Epänormaalit CgA-tasot määriteltiin normaalin ylärajan yläpuolelle (≥100 mikrogrammaa/litra [mcg/l]).

CgA-tasoihin perustuva biokemiallinen vaste luokiteltiin seuraavasti: PR (CgA:n lasku ≥ 50 % verrattuna lähtötason CgA:han), SD (lasku < 50 % tai nousu ≤ 25 % verrattuna lähtötason CgA:han) tai PD (määritelty lisäys ≥ 25 % verrattuna lähtötasoon CgA).

Esitetään koehenkilöiden lukumäärä kussakin vastekategoriassa kullakin aikapisteellä yhdistelmävaiheessa. Analyysi suoritettiin vain ITT-populaatiossa oleville henkilöille, joilla oli epänormaali CgA lähtötilanteessa.

Verinäytteet CgA-verikasvainmarkkerianalyysiä varten otettiin lähtötasolla, viikoilla 12, 24, 36, 48 (tutkimuksen lopussa) ja varhaisen lopettamisen yhteydessä. Biokemiallinen vaste 12 kuukauden yhdistelmä- ja ylläpitohoidon jälkeen arvioitiin potilailla, joiden CgA-tasot olivat lähtötilanteessa epänormaaleja. Epänormaalit CgA-tasot määriteltiin normaalin ylärajan (≥100 mcg/l) yläpuolelle.

CgA-tasoihin perustuva biokemiallinen vaste luokiteltiin seuraavasti: PR (CgA:n lasku ≥ 50 % verrattuna lähtötason CgA:han), SD (lasku < 50 % tai nousu ≤ 25 % verrattuna lähtötason CgA:han) tai PD (määritelty nousuksi ≥ 25 % verrattuna lähtötasoon CgA).

Esitetään koehenkilöiden lukumäärä kussakin vastekategoriassa kullakin ylläpitovaiheen ajankohdalla. Analyysi suoritettiin vain ITT-populaatiossa oleville henkilöille, joilla oli epänormaali CgA lähtötilanteessa.

Virtsanäytteet 5-HIAA virtsan kasvainmarkkerin analyysiä varten otettiin lähtötasolla, viikoilla 12, 24 ja varhaisessa vetäytymisessä.

5-HIAA-tasoihin perustuva biokemiallinen vaste luokiteltiin seuraavasti: vaste (5-HIAA:n lasku verrattuna lähtötasoon) tai eteneminen (5-HIAA-lisäys lähtötasoon verrattuna).

Esitetään koehenkilöiden lukumäärä kussakin vastekategoriassa kullakin aikapisteellä yhdistelmävaiheessa. Analyysi suoritettiin vain ITT-populaatiossa oleville henkilöille, joilla oli toimiva NET.

Virtsanäytteet 5-HIAA-virtsan kasvainmarkkerianalyysiä varten otettiin lähtötilanteessa, viikoilla 12, 24, 36, 48 (tutkimuksen lopussa) ja varhaisen vetäytymisen jälkeen.

5-HIAA-tasoihin perustuva biokemiallinen vaste luokiteltiin seuraavasti: vaste (5-HIAA:n lasku verrattuna lähtötasoon) tai eteneminen (5-HIAA-lisäys lähtötasoon verrattuna).

Esitetään koehenkilöiden lukumäärä kussakin vastekategoriassa kullakin ylläpitovaiheen ajankohdalla. Analyysi suoritettiin vain ITT-populaatiossa oleville henkilöille, joilla oli toimiva NET.

Oireellinen vaste arvioitiin absoluuttisena muutoksena lähtötilanteesta johtavien oireiden jaksojen lukumäärässä (ts. ripuli ja punoitus) käyttämällä käyntiä edeltäneiden 3 päivän keskiarvoa kullakin käynnillä verrattuna lähtötilanteeseen.

Oireiset vasteet luokiteltiin seuraavasti: ripulin esiintymistiheysten väheneminen, lisääntyminen tai pysyvyys / punoitustapausten väheneminen, lisääntyminen tai pysyvyys.

Koehenkilöiden lukumäärä kussakin vastekategoriassa viikolla 24 (yhdistelmävaiheen lopussa) esitetään. Analyysi suoritettiin vain ITT-populaatiossa oleville henkilöille, joilla oli toimiva NET.

Oireellinen vaste arvioitiin absoluuttisena muutoksena lähtötilanteesta johtavien oireiden jaksojen lukumäärässä (ts. ripuli ja punoitus) käyttämällä käyntiä edeltäneiden 3 päivän keskiarvoa kullakin käynnillä verrattuna lähtötilanteeseen.

Oireiset vasteet luokiteltiin seuraavasti: ripulin esiintymistiheysten väheneminen, lisääntyminen tai pysyvyys / punoitustapausten väheneminen, lisääntyminen tai pysyvyys.

Koehenkilöiden lukumäärä kussakin vastauskategoriassa viikolla 48 (tutkimuksen lopussa) esitetään. Analyysi suoritettiin vain ITT-populaatiossa oleville henkilöille, joilla oli toimiva NET.

Kaikilla koehenkilöillä, joiden kasvainkudosta oli saatavilla, analysoitiin MGMT:n ilmentyminen/metylaatio ja SSTR-ekspressio. Kuuden kuukauden kuluttua arvioitiin DCR (SD+PR+CR) MGMT-metylaatiolla ja -ekspressiolla sekä SSTR 2a:n ja SSTR 5:n ekspressiolla.

DCR vasteena MGMT-metylaatiolle ja ekspressiotulokset esitetään. SSTR 2a:n ja SSTR 5:n ilmentyminen luokitellaan seuraavasti: Ei reseptoreita, Sytoplasmaattinen ilmentyminen (CE), Focal Expression (FE), Täydellinen ympäryskalvon ilmentyminen (CCME).

DCR määriteltiin niiden koehenkilöiden osuutena, joiden vaste oli CR, PR tai SD 6 kuukauden yhdistelmähoidon jälkeen kussakin metylaatio/ekspressiokategoriassa. DCR kuvattiin ITT-populaatiossa sen 95 % CI:n kanssa ja sitä verrattiin 45 %:iin tarkalla binomiaalisen osuuden testillä.

Lanreotidin ATG-tasot mitattiin koehenkilöiden alaryhmässä sen arvioimiseksi, oliko temotsolomidi-yhteishoidolla vaikutusta seerumin lanreotidin pitoisuuteen 12 kuukauden aikana.

Verinäytteet kerättiin lanreotidi ATG:n määrittämiseksi seerumissa lähtötasolla, viikoilla 4, 12, 24 ja 48 (tutkimuksen lopussa).

Lanreotidi ATG:n pitoisuudet seerumissa määritettiin validoidulla radioimmunomääritysmenetelmällä, jonka kvantifioinnin alaraja oli 0,08 nanogrammaa [ng]/ml).

Lanreotidi ATG:n seerumipitoisuudet yhdistelmä- ja ylläpitovaiheen kullakin hetkellä on esitetty. Ainoastaan ​​koehenkilöt, joiden tiedot ovat käytettävissä analysoitavaksi, esitetään.