Otevřená fáze II farmakokinetické a farmakodynamické hodnocení potenciálu pro prodloužení QTc intervalu po první indukční léčbě liposomovou injekcí CPX-351 (cytarabin:daunorubicin) u pacientů s akutní leukémií a MDS

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas
• Věk ≥ 18 až ≤ 80 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
• Délka života minimálně 3 měsíce

• Patologické potvrzení kostní dření dokumentující následující:

  • Nově diagnostikovaná de novo AML podle kritérií WHO s výjimkou akutní promyelocytární leukémie nebo pacientů se známou příznivou cytogenetikou (viz vyloučení)
  • Nově diagnostikovaná sekundární AML věk <60 let a ≥76 až 80 let, definovaný jako anamnéza předchozí hematologické poruchy (myelodysplastické syndromy [MDS], myeloproliferativní onemocnění [MPD] nebo anamnéza cytotoxické léčby nehematologické malignity)
  • Pacienti s relabující/refrakterní AML bez ohledu na cytogenetické riziko
  • Pacienti s relabující/refrakterní ALL
  • Pacienti s MDS (skóre IPSS ≥ 1,5)
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2
• Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu

• Laboratorní hodnoty splňující následující:

  • Sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
  • Jaterní funkce se skóre < 7 bodů podle Child-Pugh systému
  • Sérová alaninaminotransferáza nebo aspartátaminotransferáza < 3násobek ULN. Poznámka: Pokud zvýšené jaterní enzymy souvisí s onemocněním; kontaktujte lékařského monitoru a proberte to.
• Srdeční ejekční frakce ≥50 % podle ECHO nebo MUGA
• Screening a základní QTcF (Fridericia's) méně než 470 ms
• Pacienti s druhými malignitami v remisi mohou být vhodní, pokud při screeningu existuje klinický důkaz stability onemocnění po dobu delší než 6 měsíců bez cytotoxické chemoterapie, dokumentované zobrazením, studiemi nádorových markerů atd. Způsobilí jsou pacienti udržovaní na dlouhodobé nechemoterapeutické léčbě, např. hormonální terapii.
• Všichni muži a ženy musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období studie, pokud není jinak prokázáno, že jsou neplodní.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti způsobilí pro účast ve studii CLTR0310-301 (studie fáze III CPX-351 NCT01696084) nebo kteří se již zúčastnili této studie, nejsou způsobilí pro tuto studii.
• Pacienti užívající léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval přímo nebo které farmakodynamicky interagují s léky k prodloužení QTc intervalu.
• Abnormality rytmu (jiné než sinusová bradykardie s HR < 50 tepů/min)
• AV blok (jiný než 1o AV blok s PR > 200 ms)
• Blok větvení svazku nebo QRS ≥ 120 ms
• Abnormální morfologie vlny T (jiná než mírné zploštění)
• Patologické vlny U
• Jiná morfologie QRS nebo T/U bránící přesnému určení QT intervalu
• Pacienti s nevysvětlenou synkopou, anamnézou nebo známými rizikovými faktory pro torsade des pointes, včetně vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu, nebo rodinnou anamnézou LQTS.
• Pacienti s anamnézou a/nebo současnými známkami poškození myokardu (např. kardiomyopatie, ischemická choroba srdeční, významná chlopenní dysfunkce, hypertenzní srdeční onemocnění a městnavé srdeční selhání) vedoucí k srdečnímu selhání podle kritérií New York Heart Association (staging třídy III nebo IV)
• Nově diagnostikovaní pacienti s akutní promyelocytární leukémií [t(15;17)] nebo příznivou cytogenetikou, včetně t(8;21) nebo inv16
• Klinický důkaz aktivního leukemického postižení CNS
• Chemoterapie nebo jiná hodnocená protirakovinná terapeutická léčiva během 1 týdne před vstupem do studie, pokud se AEs nevyřešily a nedošlo k žádné interferenci s hodnocením účinnosti nebo bezpečnosti; v případě rychle proliferativního onemocnění je však použití hydroxymočoviny povoleno až 12 hodin před vstupem do studie. Pacienti s předchozí transplantací kostní dřeně nebo kmenových buněk, u nichž se uvažuje o zařazení, by měli být nejprve projednáni s lékařem.
• Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo psychiatrické onemocnění, které by pacientovi bránilo poskytnout informovaný souhlas
• Pacienti s předchozí kumulativní expozicí antracyklinu vyšší než 368 mg/m2 daunorubicinu (nebo ekvivalentu)
• Aktivní nebo nekontrolovaná infekce. Do studie mohou být zařazeni pacienti s jakoukoli infekcí, kteří jsou léčeni (antibiotická, antifungální nebo antivirová léčba), ale musí být afebrilní a hemodynamicky stabilní po dobu ≥72 hodin. Pacienti s horečkami, o kterých se předpokládá, že jsou způsobeny leukémií nebo MDS, jsou způsobilí, pokud je důkladné vyšetření infekce negativní a pacient je klinicky a hemodynamicky stabilní.
• Těhotné nebo kojící ženy
• Hypersenzitivita na cytarabin, daunorubicin nebo lipozomální produkty
• Anamnéza Wilsonovy choroby nebo jiné metabolické poruchy související s mědí