Una evaluación farmacocinética y farmacodinámica de fase II de etiqueta abierta del potencial de prolongación del intervalo QTc después del primer tratamiento de inducción con inyección de liposomas CPX-351 (citarabina:daunorrubicina) en pacientes con leucemias agudas y SMD

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado
• Edad ≥ 18 a ≤ 80 años al momento de firmar el consentimiento informado
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.

• Confirmación patológica por médula ósea que documente lo siguiente:

  • LMA de novo recién diagnosticada según los criterios de la OMS excepto para la leucemia promielocítica aguda o pacientes con citogenética favorable conocida (ver exclusión)
  • AML secundaria recién diagnosticada edad <60 años y ≥76 a 80 años, definida como antecedentes de un trastorno hematológico previo (síndromes mielodisplásicos [MDS], enfermedad mieloproliferativa [MPD] o antecedentes de tratamiento citotóxico para neoplasia maligna no hematológica)
  • Pacientes con LMA recidivante/refractaria independientemente del riesgo citogenético
  • Pacientes con LLA recidivante/refractaria
  • Pacientes con SMD (puntuación IPSS ≥ 1,5)
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo

• Valores de laboratorio que cumplan con lo siguiente:

  • Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL
  • Función hepática con una puntuación de < 7 puntos según el Sistema Child-Pugh
  • Alanina aminotransferasa sérica o aspartato aminotransferasa < 3 veces el LSN. Nota: si las enzimas hepáticas elevadas están relacionadas con una enfermedad; póngase en contacto con el monitor médico para discutir.
• Fracción de eyección cardíaca ≥50% por ECHO o MUGA
• Detección y QTcF inicial (de Fridericia) inferior a 470 ms
• Los pacientes con segundas neoplasias malignas en remisión pueden ser elegibles si hay evidencia clínica de estabilidad de la enfermedad por un período de más de 6 meses sin quimioterapia citotóxica, documentada por imágenes, estudios de marcadores tumorales, etc., en la selección. Los pacientes que se mantienen en tratamiento a largo plazo sin quimioterapia, por ejemplo, terapia hormonal, son elegibles.
• Todos los hombres y mujeres deben estar de acuerdo en practicar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de estudio si no se documenta que son infértiles.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes elegibles para participar en el estudio CLTR0310-301 (estudio de fase III de CPX-351 NCT01696084) o que ya han participado en ese estudio no son elegibles para este estudio.
• Pacientes que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc directamente o que interactúan farmacodinámicamente con medicamentos para prolongar el intervalo QTc.
• Alteraciones del ritmo (aparte de la bradicardia sinusal con FC < 50 lpm)
• Bloqueo AV (que no sea 1o Bloqueo AV con PR > 200 mseg)
• Bloqueo de rama del haz o QRS ≥ 120 ms
• Morfología anormal de la onda T (aparte de un ligero aplanamiento)
• Ondas U patológicas
• Otra morfología QRS o T/U que impide la determinación precisa del intervalo QT
• Pacientes con síncope inexplicable, antecedentes o factores de riesgo conocidos de torsade des pointes, incluido el síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de LQTS.
• Pacientes con antecedentes y/o evidencia actual de insuficiencia miocárdica (p. miocardiopatía, cardiopatía isquémica, disfunción valvular significativa, cardiopatía hipertensiva e insuficiencia cardiaca congestiva) que resultan en insuficiencia cardiaca según los criterios de la New York Heart Association (estadificación de clase III o IV)
• Pacientes recién diagnosticados con leucemia promielocítica aguda [t(15;17)] o citogenética favorable, incluidos t(8;21) o inv16
• Evidencia clínica de compromiso leucémico activo del SNC
• Quimioterapia u otros fármacos terapéuticos contra el cáncer en investigación dentro de la semana anterior al ingreso al estudio, a menos que los eventos adversos se hayan resuelto y no haya interferencia con la evaluación de la eficacia o la seguridad; sin embargo, en caso de enfermedad proliferativa rápida, se permite el uso de hidroxiurea hasta 12 horas antes del ingreso al estudio. Los pacientes con trasplante previo de médula ósea o células madre, considerados para su inclusión, deben ser discutidos primero con el monitor médico.
• Cualquier condición médica grave o enfermedad psiquiátrica que impida que el paciente brinde su consentimiento informado
• Pacientes con exposición previa acumulada a antraciclinas de más de 368 mg/m2 de daunorrubicina (o equivalente)
• Infección activa o no controlada. Los pacientes con cualquier infección que reciban tratamiento (tratamiento con antibióticos, antifúngicos o antivirales) pueden ingresar al estudio, pero deben estar afebriles y hemodinámicamente estables durante ≥72 horas. Los pacientes con fiebre que se cree que se deben a leucemia o MDS son elegibles siempre que un examen completo de infección sea negativo y el paciente esté clínica y hemodinámicamente estable.
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Hipersensibilidad a citarabina, daunorrubicina o productos liposomales
• Antecedentes de la enfermedad de Wilson u otro trastorno metabólico relacionado con el cobre