Eine offene pharmakokinetische und pharmakodynamische Bewertung der Phase II des Potenzials für eine QTc-Verlängerung nach der ersten Induktionsbehandlung mit CPX-351 (Cytarabin:Daunorubicin)-Liposomeninjektion bei Patienten mit akuter Leukämie und MDS

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit, eine Einwilligungserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben
• Alter ≥ 18 bis ≤ 80 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten

• Pathologische Bestätigung durch Knochenmark, die Folgendes dokumentiert:

  • Neu diagnostizierte de novo AML gemäß WHO-Kriterien, außer bei akuter Promyelozytenleukämie oder Patienten mit bekannter günstiger Zytogenetik (siehe Ausschluss)
  • Neu diagnostiziertes sekundäres AML-Alter < 60 Jahre und ≥ 76 bis 80 Jahre, definiert als Vorgeschichte einer hämatologischen Erkrankung (myelodysplastische Syndrome [MDS], myeloproliferative Erkrankung [MPD] oder Vorgeschichte einer zytotoxischen Behandlung für nicht-hämatologische Malignität)
  • Patienten mit rezidivierender/refraktärer AML, unabhängig vom zytogenetischen Risiko
  • Patienten mit rezidivierter/refraktärer ALL
  • Patienten mit MDS (IPSS-Score ≥ 1,5)
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten

• Laborwerte, die Folgendes erfüllen:

  • Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL
  • Leberfunktion mit einem Score von < 7 Punkten nach dem Child-Pugh-System
  • Serum-Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase < 3 mal ULN. Hinweis: Wenn erhöhte Leberenzyme mit einer Krankheit zusammenhängen; Wenden Sie sich an einen medizinischen Monitor, um dies zu besprechen.
• Herzauswurffraktion ≥50 % nach ECHO oder MUGA
• Screening und Baseline QTcF (Fridericia's) weniger als 470 ms
• Patienten mit Zweitmalignomen in Remission können förderfähig sein, wenn beim Screening ein klinischer Nachweis der Krankheitsstabilität für einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten ohne zytotoxische Chemotherapie vorliegt, dokumentiert durch Bildgebung, Tumormarkerstudien usw. Patienten, die eine Langzeitbehandlung ohne Chemotherapie, z. B. Hormontherapie, erhalten, sind förderfähig.
• Alle Männer und Frauen müssen zustimmen, während des Studienzeitraums eine wirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren, wenn sie nicht anderweitig als unfruchtbar dokumentiert sind.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die für die Teilnahme an der Studie CLTR0310-301 (Phase-III-Studie zu CPX-351 NCT01696084) in Frage kommen oder die bereits an dieser Studie teilgenommen haben, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Patienten, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall direkt verlängern oder die pharmakodynamisch mit Arzneimitteln interagieren, die das QTc-Intervall verlängern.
• Rhythmusstörungen (außer Sinusbradykardie mit HR < 50 bpm)
• AV-Block (außer 1o AV-Block mit PR > 200 ms)
• Schenkelblock oder QRS ≥ 120 ms
• Abnormale T-Wellen-Morphologie (außer leichter Abflachung)
• Pathologische U-Wellen
• Andere QRS- oder T/U-Morphologie verhindert eine genaue Bestimmung des QT-Intervalls
• Patienten mit ungeklärter Synkope, Vorgeschichte oder bekannten Risikofaktoren für Torsade des Pointes, einschließlich angeborenem Long-QT-Syndrom, oder Familienanamnese von LQTS.
• Patienten mit einer Vorgeschichte und/oder aktuellen Anzeichen einer Myokardfunktionsstörung (z. Kardiomyopathie, ischämische Herzkrankheit, signifikante Klappenfunktionsstörung, hypertensive Herzkrankheit und dekompensierte Herzinsuffizienz), die zu einer Herzinsuffizienz nach New York Heart Association Criteria führt (Klassifizierung der Klasse III oder IV)
• Neu diagnostizierte Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie [t(15;17)] oder günstiger Zytogenetik, einschließlich t(8;21) oder inv16
• Klinischer Nachweis einer aktiven leukämischen ZNS-Beteiligung
• Chemotherapie oder andere in der Erprobung befindliche Krebstherapeutika innerhalb von 1 Woche vor Studieneintritt, es sei denn, die UE sind abgeklungen und es gibt keine Beeinträchtigung der Bewertung der Wirksamkeit oder Sicherheit; bei schnell proliferativer Erkrankung ist die Anwendung von Hydroxyharnstoff jedoch bis zu 12 Stunden vor Studieneintritt erlaubt. Patienten mit vorheriger Knochenmark- oder Stammzelltransplantation, die für eine Aufnahme in Betracht gezogen werden, sollten zuerst mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
• Jede ernsthafte Erkrankung oder psychiatrische Erkrankung, die den Patienten daran hindern würde, eine Einverständniserklärung abzugeben
• Patienten mit vorheriger kumulativer Anthrazyklin-Exposition von mehr als 368 mg/m2 Daunorubicin (oder Äquivalent)
• Aktive oder unkontrollierte Infektion. Patienten mit einer Infektion, die eine Behandlung erhalten (antibiotische, antimykotische oder antivirale Behandlung), können in die Studie aufgenommen werden, müssen jedoch für ≥ 72 Stunden fieberfrei und hämodynamisch stabil sein. Patienten mit Fieber, von denen angenommen wird, dass sie auf Leukämie oder MDS zurückzuführen sind, sind förderfähig, sofern eine gründliche Infektionsaufklärung negativ ist und der Patient klinisch und hämodynamisch stabil ist.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Überempfindlichkeit gegen Cytarabin, Daunorubicin oder liposomale Produkte
• Geschichte der Wilson-Krankheit oder einer anderen kupferbedingten Stoffwechselstörung