En åpen etikett fase II farmakokinetisk og farmakodynamisk vurdering av potensialet for QTc-forlengelse etter første induksjonsbehandling med CPX-351 (Cytarabin: Daunorubicin) liposominjeksjon hos pasienter med akutte leukemier og MDS

Inklusjonskriterier:

• Evne til å forstå og frivillig signere et informert samtykkeskjema
• Alder ≥ 18 til ≤ 80 år på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke
• Forventet levetid på minst 3 måneder

• Patologisk bekreftelse av benmarg som dokumenterer følgende:

  • Nydiagnostisert De novo AML i henhold til WHO-kriterier bortsett fra akutt promyelocytisk leukemi eller pasienter med kjent gunstig cytogenetikk (se ekskludering)
  • Nydiagnostisert sekundær AML-alder <60 år og ≥76 til 80 år, definert som å ha en historie med en tidligere hematologisk lidelse (myelodysplastiske syndromer [MDS], myeloproliferativ sykdom [MPD] eller historie med cytotoksisk behandling for ikke-hematologisk malignitet)
  • Pasienter med residiverende/refraktær AML uavhengig av cytogenetisk risiko
  • Pasienter med residiverende/refraktær ALL
  • Pasienter med MDS (IPSS-score ≥ 1,5)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0-2
• Kunne overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav

• Laboratorieverdier som oppfyller følgende:

  • Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL
  • Leverfunksjon med en score på < 7 poeng i henhold til Child-Pugh System
  • Serumalaninaminotransferase eller aspartataminotransferase < 3 ganger ULN. Merk: Hvis forhøyede leverenzymer er relatert til sykdom; kontakt medisinsk monitor for å diskutere.
• Hjerteutdrivningsfraksjon ≥50 % av ECHO eller MUGA
• Screening og baseline QTcF (Fridericias) mindre enn 470 msek
• Pasienter med andre maligniteter i remisjon kan være kvalifisert dersom det er kliniske bevis på sykdomsstabilitet i en periode på mer enn 6 måneder uten cytotoksisk kjemoterapi, dokumentert ved bildediagnostikk, tumormarkørstudier osv. ved screening. Pasienter som opprettholdes på langvarig ikke-kjemoterapibehandling, for eksempel hormonbehandling, er kvalifisert.
• Alle menn og kvinner må godta å praktisere effektiv prevensjon i løpet av studieperioden hvis ikke annet er dokumentert å være infertil.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som er kvalifisert for deltakelse i studie CLTR0310-301 (fase III-studie av CPX-351 NCT01696084) eller som allerede har deltatt i den studien, er ikke kvalifisert for denne studien.
• Pasienter som tar medisiner som er kjent for å forlenge QTc-intervallet direkte eller som interagerer farmakodynamisk med medisiner for å forlenge QTc-intervallet.
• Rytmeavvik (annet enn sinusbradykardi med HR < 50 bpm)
• AV-blokk (annet enn 1o AV-blokk med PR > 200 msek)
• Bunt grenblokk eller QRS ≥ 120 msek
• Unormal T-bølgemorfologi (annet enn lett utflating)
• Patologiske U-bølger
• Annen QRS- eller T/U-morfologi som forhindrer nøyaktig bestemmelse av QT-intervall
• Pasienter med uforklarlig synkope, historie med eller kjente risikofaktorer for torsade des pointes, inkludert medfødt lang QT-syndrom, eller familiehistorie med LQTS.
• Pasienter med historie med og/eller nåværende tegn på myokardsvikt (f. kardiomyopati, iskemisk hjertesykdom, signifikant valvulær dysfunksjon, hypertensiv hjertesykdom og kongestiv hjertesvikt) som resulterer i hjertesvikt i henhold til New York Heart Association Criteria (klasse III eller IV stadie)
• Nydiagnostiserte pasienter med akutt promyelocytisk leukemi [t(15;17)] eller gunstig cytogenetikk, inkludert t(8;21) eller inv16
• Klinisk bevis på aktiv CNS leukemi involvering
• Kjemoterapi eller andre terapeutiske legemidler mot kreft innen 1 uke før studiestart med mindre bivirkningene har forsvunnet og det ikke er noen forstyrrelse i vurderingen av effekt eller sikkerhet; ved raskt proliferativ sykdom er imidlertid bruk av hydroksyurea tillatt inntil 12 timer før studiestart. Pasienter med tidligere benmargs- eller stamcelletransplantasjon, som vurderes for inkludering, bør først diskuteres med den medisinske monitoren.
• Enhver alvorlig medisinsk tilstand eller psykiatrisk sykdom som vil hindre pasienten i å gi informert samtykke
• Pasienter med tidligere kumulativ antracyklineksponering på mer enn 368 mg/m2 daunorubicin (eller tilsvarende)
• Aktiv eller ukontrollert infeksjon. Pasienter med en hvilken som helst infeksjon som mottar behandling (antibiotisk, antifungal eller antiviral behandling) kan delta i studien, men må være afebrile og hemodynamisk stabile i ≥72 timer. Pasienter med feber som antas å skyldes leukemi eller MDS er kvalifisert forutsatt at en grundig infeksjonsundersøkelse er negativ og pasienten er klinisk og hemodynamisk stabil.
• Gravide eller ammende kvinner
• Overfølsomhet overfor cytarabin, daunorubicin eller liposomale produkter
• Historie med Wilsons sykdom eller annen kobberrelatert metabolsk forstyrrelse