Een open-label fase II farmacokinetische en farmacodynamische beoordeling van het potentieel voor QTc-verlenging na de eerste inductiebehandeling met CPX-351 (cytarabine:daunorubicine) liposoominjectie bij patiënten met acute leukemie en MDS

Inclusiecriteria:

• Mogelijkheid om een ​​formulier voor geïnformeerde toestemming te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen
• Leeftijd ≥ 18 tot ≤ 80 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden

• Pathologische bevestiging door beenmerg die het volgende documenteert:

  • Nieuw gediagnosticeerde de novo AML volgens WHO-criteria, behalve acute promyelocytaire leukemie of patiënten met bekende gunstige cytogenetica (zie uitsluiting)
  • Nieuw gediagnosticeerde secundaire AML leeftijd <60 jaar en ≥76 tot 80 jaar, gedefinieerd als een voorgeschiedenis van een voorafgaande hematologische aandoening (myelodysplastische syndromen [MDS], myeloproliferatieve ziekte [MPD] of voorgeschiedenis van cytotoxische behandeling voor niet-hematologische maligniteit)
  • Patiënten met recidiverende/refractaire AML, ongeacht het cytogenetische risico
  • Patiënten met recidiverende/refractaire ALL
  • Patiënten met MDS (IPSS-score ≥ 1,5)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusscore van 0-2
• In staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten

• Laboratoriumwaarden die aan het volgende voldoen:

  • Serumcreatinine ≤ 2,0 mg/dl
  • Leverfunctie met een score van < 7 punten volgens het Child-Pugh-systeem
  • Serum alanine-aminotransferase of aspartaat-aminotransferase < 3 keer de ULN. Opmerking: als verhoogde leverenzymen verband houden met ziekte; neem contact op met de medische monitor om dit te bespreken.
• Cardiale ejectiefractie ≥50% volgens ECHO of MUGA
• Screening en baseline QTcF (Fridericia's) minder dan 470 msec
• Patiënten met tweede maligniteiten in remissie kunnen in aanmerking komen als er klinisch bewijs is van ziektestabiliteit gedurende een periode van meer dan 6 maanden zonder cytotoxische chemotherapie, gedocumenteerd door middel van beeldvorming, tumormarkerstudies, enz., bij screening. Patiënten die langdurig worden behandeld zonder chemotherapie, bijvoorbeeld hormoontherapie, komen in aanmerking.
• Alle mannen en vrouwen moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie toe te passen tijdens de studieperiode, tenzij anderszins is gedocumenteerd dat ze onvruchtbaar zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die in aanmerking komen voor deelname aan onderzoek CLTR0310-301 (fase III-onderzoek van CPX-351 NCT01696084) of die al hebben deelgenomen aan dat onderzoek, komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.
• Patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QTc-interval direct verlengen of die farmacodynamisch interageren met geneesmiddelen om het QTc-interval te verlengen.
• Ritmeafwijkingen (anders dan sinusbradycardie met HR < 50 spm)
• AV-blok (anders dan 1o AV-blok met PR > 200 msec)
• Bundeltakblok of QRS ≥ 120 msec
• Abnormale T-golfmorfologie (anders dan lichte afvlakking)
• Pathologische U-golven
• Andere QRS- of T/U-morfologie die een nauwkeurige bepaling van het QT-interval verhindert
• Patiënten met onverklaarbare syncope, voorgeschiedenis van of bekende risicofactoren voor torsade des pointes, waaronder congenitaal lang QT-syndroom, of familiegeschiedenis van LQTS.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van en/of huidig ​​bewijs van myocardiale stoornissen (bijv. cardiomyopathie, ischemische hartziekte, significante klepdisfunctie, hypertensieve hartziekte en congestief hartfalen) resulterend in hartfalen volgens New York Heart Association Criteria (klasse III of IV stadiëring)
• Nieuw gediagnosticeerde patiënten met acute promyelocytaire leukemie [t(15;17)] of gunstige cytogenetica, waaronder t(8;21) of inv16
• Klinisch bewijs van actieve CZS-leukemische betrokkenheid
• Chemotherapie of andere therapeutische geneesmiddelen tegen kanker in onderzoek binnen 1 week voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tenzij bijwerkingen zijn verdwenen en er geen interferentie is met de beoordeling van werkzaamheid of veiligheid; in het geval van een snel prolifererende ziekte is het gebruik van hydroxyurea echter toegestaan ​​tot 12 uur vóór aanvang van het onderzoek. Patiënten met een eerdere beenmerg- of stamceltransplantatie die in aanmerking komen voor opname, moeten eerst met de medische monitor worden besproken.
• Elke ernstige medische aandoening of psychiatrische aandoening waardoor de patiënt geen geïnformeerde toestemming kan geven
• Patiënten met een eerdere cumulatieve blootstelling aan anthracycline van meer dan 368 mg/m2 daunorubicine (of equivalent)
• Actieve of ongecontroleerde infectie. Patiënten met een infectie die behandeld worden (antibiotica, antischimmel- of antivirale behandeling) kunnen in het onderzoek worden opgenomen, maar moeten koortsvrij en hemodynamisch stabiel zijn gedurende ≥72 uur. Patiënten met koorts die vermoedelijk het gevolg is van leukemie of MDS komen in aanmerking, mits een grondig infectieonderzoek negatief is en de patiënt klinisch en hemodynamisch stabiel is.
• Zwangere of zogende vrouwen
• Overgevoeligheid voor cytarabine, daunorubicine of liposomale producten
• Geschiedenis van de ziekte van Wilson of een andere kopergerelateerde stofwisselingsziekte