Uma avaliação farmacocinética e farmacodinâmica de fase II aberta do potencial para prolongamento do intervalo QTc após o primeiro tratamento de indução com injeção de lipossomas CPX-351 (citarabina:daunorrubicina) em pacientes com leucemias agudas e SMD

Critério de inclusão:

• Capacidade de entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado
• Idade ≥ 18 a ≤ 80 anos no momento da assinatura do termo de consentimento informado
• Esperança de vida de pelo menos 3 meses

• Confirmação patológica por medula óssea documentando o seguinte:

  • LMA recém-diagnosticada De novo de acordo com os critérios da OMS, exceto para leucemia promielocítica aguda ou pacientes com citogenética favorável conhecida (ver exclusão)
  • Recém-diagnosticada LMA secundária idade <60 anos e ≥76 a 80 anos, definida como tendo uma história de um distúrbio hematológico antecedente (síndromes mielodisplásicas [SMD], doença mieloproliferativa [MPD] ou história de tratamento citotóxico para malignidade não hematológica)
  • Pacientes com LMA recidivante/refratária, independentemente do risco citogenético
  • Pacientes com LLA recidivante/refratária
  • Pacientes com SMD (escore IPSS ≥ 1,5)
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo

• Valores de laboratório que cumprem o seguinte:

  • Creatinina Sérica ≤ 2,0mg/dL
  • Função hepática com pontuação < 7 pontos de acordo com o Sistema Child-Pugh
  • Alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase sérica < 3 vezes o LSN. Nota: Se as enzimas hepáticas elevadas estiverem relacionadas à doença; entre em contato com o monitor médico para discutir.
• Fração de ejeção cardíaca ≥50% por ECO ou MUGA
• Triagem e linha de base QTcF (Fridericia) inferior a 470 ms
• Pacientes com segunda malignidade em remissão podem ser elegíveis se houver evidência clínica de estabilidade da doença por um período superior a 6 meses sem quimioterapia citotóxica, documentada por imagem, estudos de marcadores tumorais, etc., na triagem. Os pacientes mantidos em tratamento não quimioterápico de longo prazo, por exemplo, terapia hormonal, são elegíveis.
• Todos os homens e mulheres devem concordar em praticar métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo, a menos que haja comprovação de infertilidade.

Critério de exclusão:

• Os pacientes elegíveis para participação no Estudo CLTR0310-301 (estudo de Fase III de CPX-351 NCT01696084) ou que já participaram desse estudo não são elegíveis para este estudo.
• Pacientes que tomam medicamentos conhecidos por prolongar diretamente o intervalo QTc ou que interagem farmacodinamicamente com medicamentos para prolongar o intervalo QTc.
• Anormalidades do ritmo (exceto bradicardia sinusal com FC < 50 bpm)
• Bloqueio AV (diferente de 1o Bloqueio AV com PR > 200 ms)
• Bloqueio de ramo ou QRS ≥ 120 ms
• Morfologia anormal da onda T (exceto um leve achatamento)
• Ondas U patológicas
• Outra morfologia QRS ou T/U impedindo a determinação precisa do intervalo QT
• Pacientes com síncope inexplicada, história ou fatores de risco conhecidos para torsade des pointes, incluindo síndrome do QT longo congênito ou história familiar de SQTL.
• Pacientes com histórico e/ou evidência atual de comprometimento do miocárdio (por exemplo, cardiomiopatia, doença cardíaca isquêmica, disfunção valvular significativa, doença cardíaca hipertensiva e insuficiência cardíaca congestiva) resultando em insuficiência cardíaca de acordo com os critérios da New York Heart Association (estágio Classe III ou IV)
• Pacientes recém-diagnosticados com leucemia promielocítica aguda [t(15;17)] ou citogenética favorável, incluindo t(8;21) ou inv16
• Evidência clínica de envolvimento leucêmico ativo do SNC
• Quimioterapia ou outros medicamentos terapêuticos anticancerígenos em investigação dentro de 1 semana antes da entrada no estudo, a menos que os EAs tenham sido resolvidos e não haja interferência na avaliação de eficácia ou segurança; no caso de doença rapidamente proliferativa, no entanto, o uso de hidroxiureia é permitido até 12 horas antes da entrada no estudo. Pacientes com transplante prévio de medula óssea ou células-tronco, considerados para inclusão, devem ser discutidos primeiro com o monitor médico.
• Qualquer condição médica grave ou doença psiquiátrica que impeça o paciente de fornecer consentimento informado
• Doentes com exposição anterior cumulativa à antraciclina superior a 368 mg/m2 de daunorrubicina (ou equivalente)
• Infecção ativa ou descontrolada. Pacientes com qualquer infecção recebendo tratamento (tratamento antibiótico, antifúngico ou antiviral) podem ser incluídos no estudo, mas devem estar afebris e hemodinamicamente estáveis ​​por ≥72 horas. Pacientes com febre que se acredita ser devido a leucemia ou MDS são elegíveis, desde que uma investigação completa da infecção seja negativa e o paciente esteja clínica e hemodinamicamente estável.
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Hipersensibilidade à citarabina, daunorrubicina ou produtos lipossomais
• História de doença de Wilson ou outro distúrbio metabólico relacionado ao cobre