Una valutazione farmacocinetica e farmacodinamica di fase II in aperto del potenziale di prolungamento dell'intervallo QTc dopo il primo trattamento di induzione con iniezione di liposomi CPX-351 (citarabina: daunorubicina) in pazienti affetti da leucemie acute e MDS

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato
• Età da ≥ 18 a ≤ 80 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi

• Conferma patologica da parte del midollo osseo che documenta quanto segue:

  • LMA de novo di nuova diagnosi secondo i criteri dell'OMS ad eccezione della leucemia promielocitica acuta o dei pazienti con citogenetica favorevole nota (vedere esclusione)
  • LMA secondaria di nuova diagnosi di età <60 anni e da ≥76 a 80 anni, definita come storia di un disturbo ematologico antecedente (sindromi mielodisplastiche [MDS], malattia mieloproliferativa [MPD] o storia di trattamento citotossico per neoplasie non ematologiche)
  • Pazienti con LMA recidivata/refrattaria indipendentemente dal rischio citogenetico
  • Pazienti con LLA recidivata/refrattaria
  • Pazienti con MDS (punteggio IPSS ≥ 1,5)
• Punteggio dello stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo

• Valori di laboratorio che soddisfano quanto segue:

  • Creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL
  • Funzionalità epatica con un punteggio <7 punti secondo il sistema Child-Pugh
  • Alanina aminotransferasi sierica o aspartato aminotransferasi < 3 volte l'ULN. Nota: se gli enzimi epatici elevati sono correlati alla malattia; contattare il monitor medico per discutere.
• Frazione di eiezione cardiaca ≥50% da ECHO o MUGA
• Screening e QTcF basale (di Fridericia) inferiore a 470 msec
• I pazienti con secondi tumori maligni in remissione possono essere idonei se vi è evidenza clinica di stabilità della malattia per un periodo superiore a 6 mesi senza chemioterapia citotossica, documentata da imaging, studi sui marcatori tumorali, ecc., allo screening. Sono ammissibili i pazienti sottoposti a trattamento non chemioterapico a lungo termine, ad esempio terapia ormonale.
• Tutti gli uomini e le donne devono accettare di praticare una contraccezione efficace durante il periodo di studio se non altrimenti documentato per essere sterili.

Criteri di esclusione:

• I pazienti eleggibili per la partecipazione allo studio CLTR0310-301 (studio di fase III di CPX-351 NCT01696084) o che hanno già partecipato a tale studio non sono eleggibili per questo studio.
• Pazienti che assumono farmaci noti per prolungare direttamente l'intervallo QTc o che interagiscono farmacodinamicamente con medicinali per prolungare l'intervallo QTc.
• Anomalie del ritmo (diverse dalla bradicardia sinusale con FC < 50 bpm)
• Blocco AV (diverso da 1o Blocco AV con PR > 200 msec)
• Blocco di branca o QRS ≥ 120 msec
• Morfologia anormale dell'onda T (diversa da un leggero appiattimento)
• Onde U patologiche
• Altra morfologia QRS o T/U che impedisce la determinazione accurata dell'intervallo QT
• Pazienti con sincope inspiegabile, storia o fattori di rischio noti per torsione di punta, inclusa la sindrome del QT lungo congenita o storia familiare di LQTS.
• Pazienti con anamnesi e/o evidenza attuale di insufficienza miocardica (ad es. cardiomiopatia, cardiopatia ischemica, disfunzione valvolare significativa, cardiopatia ipertensiva e insufficienza cardiaca congestizia) risultanti in insufficienza cardiaca secondo i criteri della New York Heart Association (classe III o IV stadiazione)
• Pazienti con leucemia promielocitica acuta di nuova diagnosi [t(15;17)] o citogenetica favorevole, incluso t(8;21) o inv16
• Evidenza clinica di coinvolgimento leucemico attivo del SNC
• Chemioterapia o altri farmaci terapeutici antitumorali sperimentali entro 1 settimana prima dell'ingresso nello studio, a meno che gli eventi avversi non si siano risolti e non vi siano interferenze con la valutazione dell'efficacia o della sicurezza; in caso di malattia a rapida proliferazione, invece, l'uso di idrossiurea è consentito fino a 12 ore prima dell'ingresso nello studio. I pazienti con precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali, considerati per l'inclusione, dovrebbero essere discussi prima con il monitor medico.
• Qualsiasi grave condizione medica o malattia psichiatrica che impedirebbe al paziente di fornire il consenso informato
• Pazienti con precedente esposizione cumulativa alle antracicline superiore a 368 mg/m2 di daunorubicina (o equivalente)
• Infezione attiva o incontrollata. I pazienti con qualsiasi infezione che ricevono un trattamento (trattamento antibiotico, antimicotico o antivirale) possono essere inseriti nello studio ma devono essere afebbrili ed emodinamicamente stabili per ≥72 ore. I pazienti con febbri ritenute dovute a leucemia o MDS sono ammissibili a condizione che un esame approfondito dell'infezione sia negativo e il paziente sia clinicamente ed emodinamicamente stabile.
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Ipersensibilità alla citarabina, alla daunorubicina o ai prodotti liposomiali
• Storia della malattia di Wilson o di altri disturbi metabolici correlati al rame