Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Fáze Ib/2, multicentrická studie s eskalací dávky DCR-MYC u pacientů s hepatocelulárním karcinomem

10. července 2024 aktualizováno: Dicerna Pharmaceuticals, Inc., a Novo Nordisk company

Fáze 1b/2, multicentrická studie s eskalací dávky k určení bezpečnosti, tolerance, maximální tolerované dávky a doporučené dávky DCR-MYC ve fázi 2, malé inhibiční RNA (siRNA) oligonukleotidu cílené na MYC ve formě lipidových nanočástic (LNP) u pacientů S hepatocelulárním karcinomem (HCC)

Účelem této studie je posoudit bezpečnost a snášenlivost zkoumaného protinádorového léku DCR-MYC. DCR-MYC je nová syntetická dvouvláknová RNA ve stabilní suspenzi lipidových částic, která se zaměřuje na onkogen MYC. Aktivace onkogenu MYC je důležitá pro růst mnoha hematologických a solidních nádorových malignit. V této studii sponzor navrhuje studovat DCR-MYC a jeho schopnost inhibovat MYC a tím inhibovat růst rakovinných buněk.

Přehled studie

Postavení

Ukončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

V této druhé studii u lidí bude DCR-MYC podáván 2hodinovou intravenózní (IV) infuzí, jednou týdně po dobu 2 týdnů, po nichž bude následovat týden odpočinku (3 týdny = 1 cyklus) pacientům s hepatocelulárním karcinomem, kteří jsou buď sorafenib- refrakterní, netolerující sorafenib navzdory snížení dávky a nejlepší podpůrné péči, nebo pro které není dostupný ani sorafenib, ani jiná vhodná terapie. Během fáze 1b části studie bude identifikována nejvyšší bezpečná dávka DCR-MYC, kterou lze podat. Kromě toho bude hodnocen farmakokinetický (PK) profil, potenciální farmakodynamické (PD) účinky a také předběžná protinádorová aktivita DCR-MYC. Během fáze 2 části studie bude léčeno až 30 pacientů v MTD identifikované ve fázi 1b, aby se dále vyhodnotila bezpečnost a snášenlivost a také se vyhodnotila protinádorová aktivita DCR-MYC.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

21

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Korejská republika
      • Seoul, Korejská republika, 138-736
        • Asan Medical Center
  • Singapur
      • Singapore, Singapur, 169610
        • National Cancer Centre Singapore
      • Singapore, Singapur, 119228
        • National University Hospital of Singapore
  • Spojené státy
    • Arizona
      • Scottsdale, Arizona, Spojené státy, 85259-5499
        • Mayo Clinic
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02114
        • Massachusetts General Hospital Cancer Center
    • Texas
      • San Antonio, Texas, Spojené státy, 78229
        • South Texas Accelerated Research Therapeutics, LLC

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku > 18 let (v Singapuru > 21 let nebo > 18 let se souhlasem opatrovníka).
  2. Pacienti s dokumentovaným (histologicky nebo cytologicky prokázaným) HCC, s alespoň 1 měřitelnou lézí > 10 mm (kromě kostních metastáz). Pokud je měřitelná léze (léze) v játrech, buď by neměla být dříve léčena lokoregionální terapií, nebo musí být prokázána progrese léze po předchozí lokoregionální léčbě.
  3. Pacienti s karcinomem jater Barcelona Clinic (BCLC) stadia B nebo C HCC, u kterých nelze provést chirurgický zákrok buď kvůli lékařským kontraindikacím, nebo kvůli neresekovatelnosti nádoru.
  4. Pacienti, kteří jsou buď refrakterní na sorafenib nebo jej netolerují navzdory snížení dávky a nejlepší podpůrné péči, nebo pacienti, kteří nemají přístup k sorafenibu nebo jiné vhodné léčbě HCC.
  5. Pacienti se základní cirhózou jater musí mít aktuální stav cirhózy Child-Pugh třídy A (tj. skóre 5-6) bez encefalopatie.
  6. Fáze 1b kohorta biopsie MTD: Pacienti s primárním nebo metastatickým místem (místy) nádoru, které je považováno za bezpečně dostupné pro biopsii a souhlasí s tím, že podstoupí biopsii nádoru před a po podání dávky.
  7. Pacienti s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 a předpokládanou délkou života ≥ 3 měsíce.
  8. Pacienti, muži i ženy, kteří buď nejsou ve fertilním věku, nebo kteří souhlasí s používáním lékařsky účinné metody antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
  9. Pacienti se schopností porozumět a dát písemný informovaný souhlas s účastí v této studii, včetně všech hodnocení a postupů, jak je specifikováno v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení (pacienti):

  1. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící; ženy ve fertilním věku (WOCBP) a fertilní muži s partnerkou WOCBP, která nepoužívá a není ochotna používat lékařsky účinnou metodu antikoncepce.
  2. Pacienti se známými metastázami do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeálními metastázami, které nebyly kontrolovány předchozí operací nebo radioterapií, nebo pacienti se symptomy naznačujícími postižení CNS, pro které je léčba nutná.
  3. Pacienti se smíšeným histologickým cholangiokarcinomem a HCC nebo fibrolamelární variantou HCC.

  4. Pacienti s některou z následujících hematologických abnormalit na začátku studie:

    • Hemoglobin < 8,5 g/dl
    • Absolutní počet neutrofilů < 1 500 na mm3
    • Počet krevních destiček < 75 000 na mm

  5. Pacienti s některou z následujících výchozích chemických abnormalit séra:

    • Celkový bilirubin > 1,5 × horní hranice normálu (ULN) pro dané zařízení
    • AST nebo ALT > 5 × ULN pro instituci
    • Sérový kreatinin > 1,5 × ULN pro instituci

  6. Pacienti s následující abnormalitou koagulačních parametrů na začátku:

    • INR > 1,7 × ULN pro instituci

  7. Pacienti s:

    • anamnéza hluboké žilní trombózy (DVT) nebo plicní embolie (PE) během 6 měsíců před prvním podáním hodnoceného léku; pacientů, kteří dostávají systémovou antikoagulaci z profylaktických nebo terapeutických důvodů
    • Aktivní nekontrolované krvácení nebo známá krvácivá diatéza

  8. Pacienti s:

    • krvácení z jícnových nebo žaludečních varixů během 2 měsíců před prvním podáním studovaného léku; pacienti s anamnézou krvácení z varixů mezi 2 a 12 měsíci před prvním podáním hodnoceného léku by měli podstoupit adekvátní léčbu a podle názoru zkoušejícího by měli být považováni za klinicky stabilní
    • Anamnéza symptomatického ascitu vyžadujícího paracentézu během posledních 3 měsíců nebo jakékoli encefalopatie vyžadující hospitalizaci nebo medikaci během posledních 3 měsíců
    • Portálsko-kavalní šunty

  9. Pacienti s významným kardiovaskulárním onemocněním nebo stavem, včetně:

    • Městnavé srdeční selhání v současnosti vyžadující léčbu
    • Potřeba antiarytmické léčby komorové arytmie
    • Závažná porucha vedení (tj. srdeční blok 3. stupně)
    • Angina pectoris vyžadující léčbu
    • Známá ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % podle MUGA nebo echokardiogramu
    • QTc interval > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen
    • Nekontrolovaná systémová hypertenze (dle uvážení zkoušejícího)
    • Kardiovaskulární onemocnění třídy III nebo IV podle funkčních kritérií New York Heart Association (NYHA).
    • Infarkt myokardu během 6 měsíců před prvním podáním studovaného léku
  10. Pacienti se známou nebo suspektní přecitlivělostí na kteroukoli složku DCR-MYC ve formě lipidových nanočástic; pacienti se známou citlivostí na cremofor (nalezený u paklitaxelu a dalších přípravků).
  11. Pacienti s odhadovaným denním příjmem alkoholu vyšším než 80 g/den.
  12. Pacienti, kteří podstoupili předchozí transplantaci orgánů (např. transplantaci jater) vyžadující imunosupresi; pacientů na dlouhodobé imunosupresivní léčbě.
  13. Pacienti se známou anamnézou séropozitivity viru lidské imunodeficience (HIV).
  14. Pacienti s jakoukoli jinou závažnou/aktivní/nekontrolovanou infekcí, s výjimkou chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo chronické infekce virem hepatitidy C (HCV); jakákoli infekce vyžadující parenterální antibiotika nebo nevysvětlitelná horečka > 38ºC během 2 týdnů před prvním podáním hodnoceného léku.
  15. Pacienti s nedostatečným zotavením z akutní toxicity spojené s jakoukoli předchozí antineoplastickou terapií.
  16. Pacienti s nedostatečným zotavením z jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku nebo pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku.

  17. Pacienti s aktivní druhou malignitou nebo jinou malignitou v anamnéze během posledních 3 let, s výjimkou:

    • Léčená, nemelanomová rakovina kůže
    • Ošetřené CIS prsu nebo děložního čípku
    • Kontrolovaný, povrchový karcinom močového měchýře
    • Karcinom prostaty T1a nebo b léčený podle místní standardní péče, s prostatickým specifickým antigenem (PSA) v normálních mezích (wnl)
  18. Pacienti s jakýmkoli jiným život ohrožujícím onemocněním, významnou dysfunkcí orgánového systému nebo klinicky významnou laboratorní abnormalitou, která by podle názoru zkoušejícího buď ohrozila bezpečnost pacienta, nebo narušila hodnocení bezpečnosti studovaného léku.
  19. Pacienti s psychiatrickou poruchou nebo změněným duševním stavem, který by bránil porozumění procesu informovaného souhlasu a/nebo dokončení nezbytných hodnocení souvisejících se studií.
  20. Pacienti s neschopností nebo s předvídatelnou nezpůsobilostí, podle názoru zkoušejícího, splnit požadavky protokolu, včetně schopnosti zúčastnit se všech návštěv a podstoupit všechna vyšetření.

Kritéria vyloučení (léčby):

  1. Fáze 1b: Více než 3 předchozí systémové protinádorové chemoterapie nebo cílená činidla pro HCC; předchozí lokoregionální léčba, včetně transkatétrové arteriální chemoembolizace (TACE), je povolena.
  2. Fáze 2: více než 1 předchozí systémová protinádorová chemoterapie nebo cílená látka pro HCC; předchozí lokoregionální léčba, včetně TACE, je povolena.
  3. Léčba sorafenibem během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku a během studie.
  4. Jakékoli jiné antineoplastické činidlo (standardní nebo experimentální) do 4 týdnů; terapie monoklonálními protilátkami, nitrosomočoviny a dusíkatý yperit během 6 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva a během studie.
  5. Lokoregionální terapie včetně TACE nebo radioembolizace během 6 týdnů před prvním podáním studovaného léku a během studie.
  6. Radioterapie během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku a během studie.
  7. Léčba HCV sofosbuvirem během 6 týdnů před prvním podáním studovaného léku a během studie.
  8. Rostlinné přípravky nebo související přípravky/doplňky bez předpisu obsahující rostlinné složky, zaměřené na léčbu základního maligního onemocnění během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku a během studie.
  9. Systémová hormonální terapie během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku a během studie.
  10. Jakékoli další výzkumné léčby během studie. To zahrnuje účast na jakémkoli zdravotnickém zařízení nebo klinickém hodnocení terapeutické intervence.
  11. profylaktické použití hematopoetických růstových faktorů během 1 týdne před prvním podáním studovaného léku a během cyklu 1 studie; poté je povoleno profylaktické použití růstových faktorů, jak je klinicky indikováno.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: DCR-MYC
Skupiny pacientů (kohorty) obdrží jednu dávku DCR-MYC; hladina dávky DCR-MYC bude v následujících kohortách zvýšena
Lék: DCR-MYC

Dávkování: 2hodinová IV infuze 1. a 8. den každého 21denního cyklu.

Počáteční dávka: 0,125 mg/kg/dávka

Počet cyklů: dokud se nerozvine progrese nebo nepřijatelná toxicita.

FÁZE 1b Eskalace dávky: 50% nebo 25% nárůst v následujících kohortách v závislosti na toxicitě, dokud není identifikována maximální tolerovaná dávka (MTD).

FÁZE 2 Rozšíření kohorty při MTD: Další pacienti, kteří mají být léčeni nejvyšší tolerovanou dávkou, aby se posoudila účinnost a dále vyhodnotila bezpečnost

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Fáze 1b: Počet pacientů s nežádoucími účinky jako měřítko bezpečnosti a snášenlivosti
Časové okno: Cyklus 1 (3 týdny), delší, pokud pokračuje DCR-MYC; s 30denním sledováním po poslední dávce

Část A: 3 kohorty pacientů s 50% zvýšením dávky mezi kohortami až do studie toxicity související s dávkou omezující dávku (DLT) během cyklu 1, poté rozšíření na 6 pacientů a přechod k části B.

Část B: 3 až 6 kohort pacientů s 25% zvýšením dávky mezi kohortami až do > 1 studie DLT související s lékem, poté zastavit eskalaci.

Rozšířit kohortu MTD na 12 pacientů; biopsie nádoru, které mají být provedeny v této kohortě biopsií MTD fáze 1b (6 pacientů).
Cyklus 1 (3 týdny), delší, pokud pokračuje DCR-MYC; s 30denním sledováním po poslední dávce
Fáze 2: Pacienti s nežádoucími účinky jako měřítko bezpečnosti a snášenlivosti
Časové okno: Cyklus 1 (3 týdny), delší, pokud pokračuje DCR-MYC; s 30denním sledováním po poslední dávce
Až 30 pacientů v kohortě expanze MTD fáze 2 (k léčbě v MTD identifikované ve fázi 1b); další hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti.
Cyklus 1 (3 týdny), delší, pokud pokračuje DCR-MYC; s 30denním sledováním po poslední dávce
Fáze 2: Předběžná protinádorová aktivita
Časové okno: Po cyklu 2 (6 týdnů) pak v 6týdenních intervalech, pokud se pokračuje v DCR-MYC
Až 30 pacientů v kohortě expanze MTD fáze 2 (k léčbě v MTD identifikované ve fázi 1b); hodnocení důkazu objektivní odpovědi nebo stabilizace onemocnění.
Po cyklu 2 (6 týdnů) pak v 6týdenních intervalech, pokud se pokračuje v DCR-MYC

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Cmax (ng/ml) - Hladiny DCR-MYC v krvi (pouze fáze 1b): Dávkování 1. a 8. den
Časové okno: Týden 1 Den 1 A Týden 2 Den 8 Cyklus PK Vzorkovací body: 0 min, 1/4 infuze, 1/2 infuze, konec infuze, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h , den 4
Vzorky k odběru 1. týden (1., 2. a 4. den) a 2. týden (8. a 11. den). Souhrn výsledných měření zde uvedených jsou nekompartmentální PK parametry (Cmax, Cmax normalizovaná na dávku (Cmax_D), Tmax, AUClast a AUClast normalizovaná na dávku (AUClast_D)) pro oba dny infuze (1. den a 8. den).
Týden 1 Den 1 A Týden 2 Den 8 Cyklus PK Vzorkovací body: 0 min, 1/4 infuze, 1/2 infuze, konec infuze, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h , den 4
Biologické aktivity DCR-MYC (pouze fáze 1b)
Časové okno: Cyklus 1; 1. týden
Odběr vzorků krve pro měření cytokinů (1., 2. a 4. den). Nebyla pozorována žádná pozoruhodná zvýšení napříč dávkovými skupinami nebo časem pro GM-CSF, IFNa, IFNɣ nebo IL-1p. Změny, které byly pozorovány u ostatních cytokinů, nebyly závislé na dávce, protože se vyskytovaly sporadicky a primárně ve kohortách 3 (0,3 mg/kg) a 4 (0,45 mg/kg). Zde jsou shrnuty výsledky před dávkou, 4 hodiny po dávce a 24 hodin po dávce pro TNF-a, IL-10, IL-6, IL-8, IL-1RA a MCP-1.
Cyklus 1; 1. týden
Biologické aktivity DCR-MYC (pouze fáze 1b)
Časové okno: Cyklus 1 a 2
Biopsie nádoru (celkem 2) se provedou pouze ve fázi 1b expanzní kohorty MTD (6 pacientů). Pacientům budou provedeny biopsie před cyklem 1/den 1 a v cyklu 2/den 11.
Cyklus 1 a 2
Tmax (Hr) - Hladiny DCR-MYC v krvi (pouze fáze 1b): Dávkování 1. a 8. den
Časové okno: Týden 1 Den 1 A Týden 2 Den 8 Cyklus PK Vzorkovací body: 0 min, 1/4 infuze, 1/2 infuze, konec infuze, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h , den 4
Vzorky k odběru 1. týden (1., 2. a 4. den) a 2. týden (8. a 11. den). Souhrn výsledných měření zde uvedených jsou nekompartmentální PK parametry (Cmax, Cmax normalizovaná na dávku (Cmax_D), Tmax, AUClast a AUClast normalizovaná na dávku (AUClast_D)) pro oba dny infuze (1. den a 8. den).
Týden 1 Den 1 A Týden 2 Den 8 Cyklus PK Vzorkovací body: 0 min, 1/4 infuze, 1/2 infuze, konec infuze, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h , den 4
Cmax_D (kg*ng/ml/mg) - Hladiny DCR-MYC v krvi (pouze fáze 1b): Dávkování 1. a 8. den
Časové okno: Týden 1 Den 1 A Týden 2 Den 8 Cyklus PK Vzorkovací body: 0 min, 1/4 infuze, 1/2 infuze, konec infuze, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h , den 4
Vzorky k odběru 1. týden (1., 2. a 4. den) a 2. týden (8. a 11. den). Souhrn výsledných měření zde uvedených jsou nekompartmentální PK parametry (Cmax, Cmax normalizovaná na dávku (Cmax_D), Tmax, AUClast a AUClast normalizovaná na dávku (AUClast_D)) pro oba dny infuze (1. den a 8. den).
Týden 1 Den 1 A Týden 2 Den 8 Cyklus PK Vzorkovací body: 0 min, 1/4 infuze, 1/2 infuze, konec infuze, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h , den 4
AUClast_D (h*kg*ng/ml/mg) - Hladiny DCR-MYC v krvi (pouze fáze 1b): Dávkování 1. a 8. den
Časové okno: Týden 1 Den 1 A Týden 2 Den 8 Cyklus PK Vzorkovací body: 0 min, 1/4 infuze, 1/2 infuze, konec infuze, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h , den 4
Vzorky k odběru 1. týden (1., 2. a 4. den) a 2. týden (8. a 11. den). Souhrn výsledných měření zde uvedených jsou nekompartmentální PK parametry (Cmax, Cmax normalizovaná na dávku (Cmax_D), Tmax, AUClast a AUClast normalizovaná na dávku (AUClast_D)) pro oba dny infuze (1. den a 8. den).
Týden 1 Den 1 A Týden 2 Den 8 Cyklus PK Vzorkovací body: 0 min, 1/4 infuze, 1/2 infuze, konec infuze, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h , den 4
AUClast (hr*ng/ml) - Hladiny DCR-MYC v krvi (pouze fáze 1b): Dávkování 1. a 8. den
Časové okno: Týden 1 Den 1 A Týden 2 Den 8 Cyklus PK Vzorkovací body: 0 min, 1/4 infuze, 1/2 infuze, konec infuze, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h , den 4
Vzorky k odběru 1. týden (1., 2. a 4. den) a 2. týden (8. a 11. den). Souhrn výsledných měření zde uvedených jsou nekompartmentální PK parametry (Cmax, Cmax normalizovaná na dávku (Cmax_D), Tmax, AUClast a AUClast normalizovaná na dávku (AUClast_D)) pro oba dny infuze (1. den a 8. den).
Týden 1 Den 1 A Týden 2 Den 8 Cyklus PK Vzorkovací body: 0 min, 1/4 infuze, 1/2 infuze, konec infuze, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h , den 4

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Dicerna Pharmaceuticals, Inc., a Novo Nordisk company

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

27. ledna 2015

Primární dokončení (Aktuální)

11. října 2016

Dokončení studie (Aktuální)

11. října 2016

Termíny zápisu do studia

První předloženo

8. prosince 2014

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

8. prosince 2014

První zveřejněno (Odhadovaný)

10. prosince 2014

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

11. července 2024

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

10. července 2024

Naposledy ověřeno

1. července 2024

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • DCR-MYC-102

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit