Fase Ib/2, multisenter, doseeskaleringsstudie av DCR-MYC hos pasienter med hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter, > 18 år (i Singapore > 21 år eller > 18 år med samtykke fra verge).
2. Pasienter med dokumentert (histologisk eller cytologisk bevist) HCC, med minst 1 målbar lesjon > 10 mm (unntatt benmetastaser). Hvis den/de målbare lesjonen(e) er i leveren, skal den enten ikke ha vært behandlet tidligere med lokoregional terapi, eller det må påvises progresjon av lesjonen etter tidligere lokoregional terapi.
3. Pasienter med Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B eller C HCC er ikke mottagelige for kirurgisk inngrep på grunn av enten medisinske kontraindikasjoner eller manglende resektabilitet av svulsten.
4. Pasienter som enten er refraktære eller intolerante overfor sorafenib til tross for dosereduksjon og best støttende behandling, eller pasienter som ikke har tilgang til sorafenib eller annen passende behandling for HCC.
5. Pasienter med underliggende levercirrhose må ha en nåværende cirrhosestatus på Child-Pugh klasse A (dvs. score på 5-6) uten encefalopati.
6. Fase 1b MTD-biopsikohort: Pasienter med primære eller metastatiske tumorsteder som anses som trygt tilgjengelige for biopsi og samtykker til å gjennomgå tumorbiopsier før og etter dosering.
7. Pasienter med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1, og en forventet levealder på ≥ 3 måneder.
8. Pasienter, både menn og kvinner, som enten ikke er i fertil alder eller som samtykker i å bruke en medisinsk effektiv prevensjonsmetode under studien og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.
9. Pasienter med evne til å forstå og gi skriftlig informert samtykke for deltakelse i denne studien, inkludert alle evalueringer og prosedyrer som spesifisert i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier (pasienter):

1. Kvinner som er gravide eller ammer; kvinner i fertil alder (WOCBP), og fertile menn med en WOCBP-partner som ikke bruker og ikke er villig til å bruke en medisinsk effektiv prevensjonsmetode.
2. Pasienter med kjente sentralnervesystem (CNS) eller leptomeningeale metastaser som ikke er kontrollert av tidligere kirurgi eller strålebehandling, eller pasienter med symptomer som tyder på CNS-involvering som behandling er nødvendig.
3. Pasienter med blandet histologisk kolangiokarsinom og HCC, eller fibrolamellær variant HCC.

4. Pasienter med noen av følgende hematologiske abnormiteter ved baseline:

   • Hemoglobin < 8,5 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall < 1500 per mm3
   • Blodplateantall < 75 000 per mm

5. Pasienter med noen av følgende serumkjemiavvik ved baseline:

   • Total bilirubin > 1,5 × øvre normalgrense (ULN) for institusjonen
   • AST eller ALT > 5 × ULN for institusjonen
   • Serumkreatinin > 1,5 × ULN for institusjonen

6. Pasienter med følgende koagulasjonsparameteravvik ved baseline:

   • INR > 1,7 × ULN for institusjonen

7. Pasienter med:

   • En historie med dyp venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE), innen 6 måneder før første studielegemiddeladministrasjon; pasienter som får systemisk antikoagulasjon av profylaktiske eller terapeutiske årsaker
   • Aktiv ukontrollert blødning eller kjent blødningsdiatese

8. Pasienter med:

   • Esophageal eller gastrisk variceal blødning innen 2 måneder før første studielegemiddeladministrasjon; Pasienter med varicealblødning i anamnesen mellom 2 og 12 måneder før første studielegemiddeladministrering bør ha gjennomgått adekvat behandling og anses som klinisk stabile etter utforskerens oppfatning
   • En historie med symptomatisk ascites som krever paracentese i løpet av de siste 3 månedene eller enhver encefalopati som krever sykehusinnleggelse eller medisinering i løpet av de siste 3 månedene
   • Portal-kaval shunter

9. Pasienter med en betydelig kardiovaskulær sykdom eller tilstand, inkludert:

   • Kongestiv hjertesvikt som for tiden krever behandling
   • Behov for antiarytmisk medisinsk behandling for en ventrikulær arytmi
   • Alvorlig ledningsforstyrrelse (dvs. 3. grads hjerteblokk)
   • Angina pectoris som krever behandling
   • Kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % ved MUGA eller ekkokardiogram
   • QTc-intervall > 450 msek hos menn, eller > 470 msek hos kvinner
   • Ukontrollert systemisk hypertensjon (etter etterforskerens skjønn)
   • Klasse III eller IV kardiovaskulær sykdom i henhold til New York Heart Association (NYHA) funksjonelle kriterier
   • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før første studielegemiddeladministrasjon
10. Pasienter med kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor noen av komponentene i lipid nanopartikkel-formulert DCR-MYC; pasienter med kjent følsomhet for cremophor (finnes med paklitaksel og andre formuleringer).
11. Pasienter med et estimert daglig alkoholinntak større enn 80 g/dag.
12. Pasienter som har gjennomgått tidligere organtransplantasjon (f.eks. levertransplantasjon) som krever immunsuppresjon; pasienter på langvarig immunsuppressiv behandling.
13. Pasienter med en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet.
14. Pasienter med annen alvorlig/aktiv/ukontrollert infeksjon, med unntak av kronisk hepatitt B-virus (HBV) eller kronisk hepatitt C-virus (HCV) infeksjon; enhver infeksjon som krever parenterale antibiotika, eller uforklarlig feber > 38ºC innen 2 uker før første studielegemiddeladministrering.
15. Pasienter med utilstrekkelig bedring etter en akutt toksisitet assosiert med tidligere antineoplastisk behandling.
16. Pasienter med utilstrekkelig restitusjon fra noen tidligere kirurgisk prosedyre, eller pasienter som har gjennomgått en større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før første studielegemiddeladministrasjon.

17. Pasienter med en aktiv andre malignitet eller historie med en annen malignitet i løpet av de siste 3 årene, med unntak av:

    • Behandlet, ikke-melanom hudkreft
    • Behandlet CIS av bryst eller livmorhals
    • Kontrollert, overfladisk karsinom i blæren
    • T1a- eller b-karsinom i prostata behandlet i henhold til lokal behandlingsstandard, med prostataspesifikt antigen (PSA) innenfor normale grenser (wnl)
18. Pasienter med enhver annen livstruende sykdom, betydelig organsystemdysfunksjon eller klinisk signifikant laboratorieavvik, som etter etterforskerens oppfatning enten ville kompromittere pasientens sikkerhet eller forstyrre evalueringen av sikkerheten til studiemedikamentet.
19. Pasienter med en psykiatrisk lidelse eller endret mental status som vil utelukke forståelse av prosessen med informert samtykke og/eller fullføring av nødvendige studierelaterte evalueringer.
20. Pasienter med manglende evne eller med forutsigbar manglende evne, etter etterforskerens mening, til å overholde protokollkravene, inkludert muligheten til å delta på alle besøk og gjennomgå alle vurderinger.

Ekskluderingskriterier (behandlinger):

1. Fase 1b: Mer enn 3 tidligere systemiske anti-kreft kjemoterapier eller målrettede midler for HCC; tidligere lokoregional behandling, inkludert transkateter arteriell kjemo-embolisering (TACE), er tillatt.
2. Fase 2: mer enn 1 tidligere systemisk anti-kreft kjemoterapi eller målrettet middel for HCC; tidligere lokoregional behandling, inkludert TACE, er tillatt.
3. Sorafenibbehandling innen 2 uker før første studielegemiddeladministrasjon og under studien.
4. Ethvert annet antineoplastisk middel (standard eller eksperimentelt) innen 4 uker; monoklonalt antistoffbehandling, nitrosourea og nitrogensennep innen 6 uker før første studielegemiddeladministrering og under studien.
5. Lokoregional terapi inkludert TACE eller radioembolisering innen 6 uker før første studielegemiddeladministrasjon og under studien.
6. Strålebehandling innen 4 uker før første studielegemiddeladministrasjon og under studien.
7. Behandling med sofosbuvir for HCV innen 6 uker før første studielegemiddeladministrasjon og under studien.
8. Urtepreparater, eller relaterte reseptfrie preparater/kosttilskudd som inneholder urteingredienser, rettet mot å behandle den underliggende maligniteten innen 2 uker før første studielegemiddeladministrering og under studien.
9. Systemisk hormonbehandling innen 2 uker før første studielegemiddeladministrasjon og under studien.
10. Eventuelle andre undersøkelsesbehandlinger under studien. Dette inkluderer deltakelse i ethvert medisinsk utstyr eller terapeutisk intervensjonsstudie.
11. Profylaktisk bruk av hematopoietiske vekstfaktorer innen 1 uke før første studielegemiddeladministrasjon og under syklus 1 av studien; deretter tillates profylaktisk bruk av vekstfaktorer som klinisk indisert.