Fase Ib/2, Multicêntrico, Estudo de Escalonamento de Dose de DCR-MYC em Pacientes com Carcinoma Hepatocelular

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino, > 18 anos de idade (em Cingapura > 21 anos ou > 18 anos com consentimento do responsável).
2. Pacientes com CHC documentado (comprovado histologicamente ou citologicamente), com pelo menos 1 lesão mensurável > 10 mm (excluindo metástases ósseas). Se a(s) lesão(ões) mensurável(is) estiver(em) no fígado, ela não deveria ter sido tratada anteriormente com terapia locorregional, ou deve haver progressão demonstrada da lesão após terapia locorregional anterior.
3. Pacientes com câncer de fígado da Barcelona Clinic (BCLC) estágio B ou C CHC não passíveis de intervenção cirúrgica devido a contra-indicações médicas ou não ressecabilidade do tumor.
4. Pacientes refratários ou intolerantes ao sorafenibe, apesar da redução da dose e melhores cuidados de suporte, ou pacientes que não têm acesso ao sorafenibe ou outra terapia adequada para o CHC.
5. Pacientes com cirrose hepática subjacente devem ter um status de cirrose atual de Child-Pugh Classe A (ou seja, pontuação de 5-6) sem encefalopatia.
6. Fase 1b Coorte de biópsia MTD: Pacientes com local(is) de tumor primário ou metastático considerados acessíveis com segurança para biópsia e consentindo em se submeter a biópsias tumorais pré e pós-dosagem.
7. Pacientes com um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 e uma expectativa de vida antecipada de ≥ 3 meses.
8. Pacientes, tanto homens quanto mulheres, que não tenham potencial para engravidar ou que concordem em usar um método contraceptivo clinicamente eficaz durante o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
9. Pacientes com capacidade de entender e dar consentimento informado por escrito para participação neste estudo, incluindo todas as avaliações e procedimentos especificados por este protocolo.

Critérios de Exclusão (Pacientes):

1. Mulheres grávidas ou lactantes; mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens férteis com um parceiro WOCBP que não usam e não desejam usar um método de contracepção clinicamente eficaz.
2. Pacientes com metástases conhecidas do sistema nervoso central (SNC) ou leptomeníngeas não controladas por cirurgia ou radioterapia prévia, ou pacientes com sintomas sugerindo envolvimento do SNC para os quais é necessário tratamento.
3. Pacientes com colangiocarcinoma de histologia mista e CHC, ou variante fibrolamelar do CHC.

4. Pacientes com qualquer uma das seguintes anormalidades hematológicas no início do estudo:

   • Hemoglobina < 8,5 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos < 1.500 por mm3
   • Contagem de plaquetas < 75.000 por mm

5. Pacientes com qualquer uma das seguintes anormalidades químicas séricas no início do estudo:

   • Bilirrubina total > 1,5 × o limite superior do normal (LSN) para a instituição
   • AST ou ALT > 5 × o LSN da instituição
   • Creatinina sérica > 1,5 × o LSN para a instituição

6. Pacientes com a seguinte anormalidade dos parâmetros de coagulação no início do estudo:

   • INR > 1,7 × LSN para a instituição

7. Pacientes com:

   • Uma história de trombose venosa profunda (TVP) ou embolia pulmonar (EP), dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo; pacientes recebendo anticoagulação sistêmica por razões profiláticas ou terapêuticas
   • Sangramento ativo descontrolado ou uma diátese hemorrágica conhecida

8. Pacientes com:

   • Sangramento varicoso esofágico ou gástrico dentro de 2 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo; pacientes com histórico de sangramento varicoso entre 2 e 12 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo devem ter sido submetidos a tratamento adequado e ser considerados clinicamente estáveis ​​na opinião do investigador
   • Uma história de ascite sintomática requerendo paracentese nos últimos 3 meses ou qualquer encefalopatia requerendo hospitalização ou medicação nos últimos 3 meses
   • Shunts portal-cava

9. Pacientes com doença ou condição cardiovascular significativa, incluindo:

   • Insuficiência cardíaca congestiva que atualmente requer terapia
   • Necessidade de terapia médica antiarrítmica para uma arritmia ventricular
   • Distúrbio de condução grave (ou seja, bloqueio cardíaco de 3º grau)
   • Angina pectoris requer terapia
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) conhecida < 50% por MUGA ou ecocardiograma
   • Intervalo QTc > 450 ms em homens ou > 470 ms em mulheres
   • Hipertensão sistêmica não controlada (a critério do Investigador)
   • Doença cardiovascular classe III ou IV de acordo com os critérios funcionais da New York Heart Association (NYHA)
   • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo
10. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer um dos componentes do DCR-MYC formulado com nanopartículas lipídicas; pacientes com sensibilidade conhecida ao cremóforo (encontrada com paclitaxel e outras formulações).
11. Pacientes com ingestão diária estimada de álcool superior a 80 g/dia.
12. Pacientes submetidos a transplante de órgão anterior (por exemplo, transplante de fígado) que requerem imunossupressão; pacientes em terapia imunossupressora de longo prazo.
13. Pacientes com história conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
14. Pacientes com qualquer outra infecção grave/ativa/descontrolada, exceto infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV); qualquer infecção que exija antibióticos parenterais ou febre inexplicada > 38ºC dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
15. Pacientes com recuperação inadequada de uma toxicidade aguda associada a qualquer terapia antineoplásica anterior.
16. Pacientes com recuperação inadequada de qualquer procedimento cirúrgico anterior ou pacientes submetidos a qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.

17. Pacientes com segunda malignidade ativa ou história de outra malignidade nos últimos 3 anos, com exceção de:

    • Cânceres de pele não melanoma tratados
    • CIS tratado da mama ou colo do útero
    • Carcinoma superficial controlado da bexiga
    • Carcinoma de próstata T1a ou b tratado de acordo com o padrão local de atendimento, com antígeno prostático específico (PSA) dentro dos limites normais (wnl)
18. Pacientes com qualquer outra doença com risco de vida, disfunção significativa do sistema orgânico ou anormalidade laboratorial clinicamente significativa que, na opinião do investigador, comprometeria a segurança do paciente ou interferiria na avaliação da segurança do medicamento em estudo.
19. Pacientes com transtorno psiquiátrico ou estado mental alterado que impeça a compreensão do processo de consentimento informado e/ou a conclusão das avaliações necessárias relacionadas ao estudo.
20. Pacientes com incapacidade ou incapacidade previsível, na opinião do Investigador, de cumprir os requisitos do protocolo, incluindo a capacidade de comparecer a todas as consultas e passar por todas as avaliações.

Critérios de Exclusão (Tratamentos):

1. Fase 1b: Mais de 3 quimioterapias anti-câncer sistêmicas anteriores ou agentes direcionados para HCC; tratamento locorregional prévio, incluindo quimioembolização arterial transcateter (TACE), é permitido.
2. Fase 2: mais de 1 quimioterapia anti-câncer sistêmica anterior ou agente direcionado para HCC; tratamento locorregional prévio, incluindo TACE, é permitido.
3. Terapia com sorafenibe dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o estudo.
4. Qualquer outro agente antineoplásico (padrão ou experimental) em 4 semanas; terapia com anticorpo monoclonal, nitrosoureas e mostarda nitrogenada dentro de 6 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o estudo.
5. Terapia loco-regional incluindo TACE ou radioembolização dentro de 6 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o estudo.
6. Radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o estudo.
7. Terapia com sofosbuvir para HCV dentro de 6 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o estudo.
8. Preparações fitoterápicas, ou preparações/suplementos não prescritos relacionados contendo ingredientes fitoterápicos, com o objetivo de tratar a malignidade subjacente dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o estudo.
9. Terapia hormonal sistêmica dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o estudo.
10. Quaisquer outros tratamentos experimentais durante o estudo. Isso inclui a participação em qualquer dispositivo médico ou ensaio clínico de intervenção terapêutica.
11. Uso profilático de fatores de crescimento hematopoiéticos dentro de 1 semana antes da primeira administração do medicamento do estudo e durante o Ciclo 1 do estudo; depois disso, o uso profilático de fatores de crescimento é permitido conforme indicação clínica.