Estudio de fase Ib/2, multicéntrico, de escalada de dosis de DCR-MYC en pacientes con carcinoma hepatocelular

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos, > 18 años de edad (en Singapur > 21 años o > 18 años con consentimiento del tutor).
2. Pacientes con CHC documentado (probado histológica o citológicamente), con al menos 1 lesión medible > 10 mm (excluyendo metástasis óseas). Si la(s) lesión(es) medible(s) está(n) en el hígado, no debe haber sido tratada previamente con terapia locorregional, o debe demostrarse progresión de la lesión después de una terapia locorregional previa.
3. Pacientes con CHC en estadio B o C de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) no susceptibles de intervención quirúrgica debido a contraindicaciones médicas o no resecabilidad del tumor.
4. Pacientes refractarios o intolerantes al sorafenib a pesar de la reducción de la dosis y la mejor atención de apoyo, o pacientes que no tienen acceso al sorafenib u otra terapia adecuada para el CHC.
5. Los pacientes con cirrosis hepática subyacente deben tener un estado actual de cirrosis de Child-Pugh Clase A (es decir, puntuación de 5-6) sin encefalopatía.
6. Cohorte de biopsia de MTD de fase 1b: pacientes con sitios de tumores primarios o metastásicos que se consideran accesibles de manera segura para la biopsia y que aceptan someterse a biopsias de tumores antes y después de la dosificación.
7. Pacientes con un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1, y una expectativa de vida anticipada de ≥ 3 meses.
8. Pacientes, tanto hombres como mujeres, que no estén en edad fértil o que acepten usar un método anticonceptivo médicamente efectivo durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
9. Pacientes con la capacidad de comprender y dar su consentimiento informado por escrito para participar en este ensayo, incluidas todas las evaluaciones y procedimientos especificados en este protocolo.

Criterios de exclusión (pacientes):

1. Mujeres embarazadas o lactantes; mujeres en edad fértil (WOCBP) y hombres fértiles con una pareja WOCBP que no usa y no desea usar un método anticonceptivo médicamente efectivo.
2. Pacientes con metástasis conocidas del sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas no controladas con cirugía o radioterapia previas, o pacientes con síntomas que sugieran compromiso del SNC para los que se requiera tratamiento.
3. Pacientes con colangiocarcinoma de histología mixta y CHC, o variante fibrolamelar de CHC.

4. Pacientes con cualquiera de las siguientes anomalías hematológicas al inicio del estudio:

   • Hemoglobina < 8,5 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos < 1500 por mm3
   • Recuento de plaquetas < 75.000 por mm

5. Pacientes con cualquiera de las siguientes anomalías químicas séricas al inicio del estudio:

   • Bilirrubina total > 1,5 × el límite superior normal (ULN) para la institución
   • AST o ALT > 5 × el ULN de la institución
   • Creatinina sérica > 1,5 × el ULN para la institución

6. Pacientes con las siguientes anomalías en los parámetros de coagulación al inicio del estudio:

   • INR > 1.7 × ULN para la institución

7. Pacientes con:

   • Antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP) en los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; pacientes que reciben anticoagulación sistémica por razones profilácticas o terapéuticas
   • Hemorragia activa no controlada o diátesis hemorrágica conocida

8. Pacientes con:

   • Hemorragia por várices esofágicas o gástricas en los 2 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; los pacientes con antecedentes de hemorragia por várices entre 2 y 12 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio deben haber recibido un tratamiento adecuado y ser considerados clínicamente estables en opinión del investigador
   • Antecedentes de ascitis sintomática que requiera paracentesis en los últimos 3 meses o cualquier encefalopatía que requiera hospitalización o medicación en los últimos 3 meses
   • Derivaciones portal-cava

9. Pacientes con una enfermedad o condición cardiovascular significativa, incluyendo:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva que actualmente requiere tratamiento
   • Necesidad de terapia médica antiarrítmica para una arritmia ventricular
   • Alteración grave de la conducción (es decir, bloqueo cardíaco de tercer grado)
   • Angina de pecho que requiere terapia
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida (FEVI) < 50% por MUGA o ecocardiograma
   • Intervalo QTc > 450 ms en hombres o > 470 ms en mujeres
   • Hipertensión sistémica no controlada (según el criterio del investigador)
   • Enfermedad cardiovascular de clase III o IV según los criterios funcionales de la New York Heart Association (NYHA)
   • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
10. Pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los componentes de DCR-MYC formulado con nanopartículas lipídicas; pacientes con una sensibilidad conocida a cremophor (que se encuentra con paclitaxel y otras formulaciones).
11. Pacientes con una ingesta diaria estimada de alcohol superior a 80 g/día.
12. Pacientes que se hayan sometido a un trasplante de órgano previo (p. ej., trasplante de hígado) que requieran inmunosupresión; pacientes en terapia inmunosupresora a largo plazo.
13. Pacientes con antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
14. Pacientes con cualquier otra infección grave/activa/no controlada, a excepción de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC); cualquier infección que requiera antibióticos por vía parenteral o fiebre inexplicable > 38ºC en las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
15. Pacientes con recuperación inadecuada de una toxicidad aguda asociada con cualquier terapia antineoplásica previa.
16. Pacientes con recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico previo, o pacientes que se hayan sometido a cualquier procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

17. Pacientes con una segunda neoplasia maligna activa o antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, con la excepción de:

    • Cánceres de piel no melanoma tratados
    • CIS tratado de la mama o el cuello uterino
    • Carcinoma de vejiga superficial controlado
    • Carcinoma de próstata T1a o b tratado de acuerdo con el estándar de atención local, con antígeno prostático específico (PSA) dentro de los límites normales (wnl)
18. Pacientes con cualquier otra enfermedad potencialmente mortal, disfunción significativa de órganos o sistemas o anormalidad de laboratorio clínicamente significativa que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación de la seguridad del fármaco del estudio.
19. Pacientes con un trastorno psiquiátrico o estado mental alterado que impediría la comprensión del proceso de consentimiento informado y/o la realización de las evaluaciones necesarias relacionadas con el estudio.
20. Pacientes con incapacidad o con incapacidad previsible, en opinión del Investigador, para cumplir con los requisitos del protocolo, incluida la capacidad de asistir a todas las visitas y someterse a todas las evaluaciones.

Criterios de Exclusión (Tratamientos):

1. Fase 1b: más de 3 quimioterapias anticancerígenas sistémicas previas o agentes dirigidos para HCC; Se permite el tratamiento locorregional previo, incluida la quimioembolización arterial transcatéter (TACE).
2. Fase 2: más de 1 quimioterapia anticancerosa sistémica previa o agente dirigido para CHC; Se permite el tratamiento locorregional previo, incluido TACE.
3. Terapia con sorafenib en las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y durante el estudio.
4. Cualquier otro agente antineoplásico (estándar o experimental) dentro de las 4 semanas; terapia con anticuerpos monoclonales, nitrosoureas y mostaza nitrogenada dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y durante el estudio.
5. Terapia locorregional que incluye TACE o radioembolización dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y durante el estudio.
6. Radioterapia en las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y durante el estudio.
7. Terapia con sofosbuvir para el VHC dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y durante el estudio.
8. Preparados a base de hierbas, o preparados/suplementos sin receta relacionados que contengan ingredientes a base de hierbas, destinados a tratar la neoplasia maligna subyacente en las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y durante el estudio.
9. Terapia hormonal sistémica dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y durante el estudio.
10. Cualquier otro tratamiento en investigación durante el estudio. Esto incluye la participación en cualquier ensayo clínico de dispositivo médico o intervención terapéutica.
11. Uso profiláctico de factores de crecimiento hematopoyéticos dentro de la semana anterior a la primera administración del fármaco del estudio y durante el Ciclo 1 del estudio; a partir de entonces, se permite el uso profiláctico de factores de crecimiento según esté clínicamente indicado.