Fázis Ib/2, Multicentrikus, DCR-MYC dóziseszkalációs vizsgálata hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy nőbetegek, > 18 éves (Szingapúrban > 21 év vagy > 18 év a gyám beleegyezésével).
2. Dokumentált (szövettani vagy citológiailag igazolt) HCC-ben szenvedő betegek, akiknél legalább 1 mérhető lézió 10 mm-nél nagyobb (kivéve a csontmetasztázisokat). Ha a mérhető elváltozás(ok) a májban található(k), akkor azt vagy nem kellett volna korábban loko-regionális terápiával kezelni, vagy a léziónak a korábbi loko-regionális terápia utáni progresszióját kell igazolni.
3. A Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) B vagy C stádiumú HCC-ben szenvedő betegek sem orvosi ellenjavallatok, sem a daganat nem reszekálhatósága miatt nem alkalmasak sebészeti beavatkozásra.
4. Azok a betegek, akik a dóziscsökkentés és a legjobb szupportív ellátás ellenére refrakterek vagy intoleránsak a szorafenibre, vagy olyan betegek, akik nem férnek hozzá a szorafenibhez vagy a HCC más megfelelő terápiájához.
5. A mögöttes májcirrhosisban szenvedő betegek jelenlegi Child-Pugh A osztályú cirrhosis státuszával (azaz 5-6 ponttal) kell rendelkezniük, encephalopathia nélkül.
6. 1b. fázisú MTD biopsziás csoport: Azok a betegek, akiknél az elsődleges vagy metasztatikus daganat helye(i) biztonságosan hozzáférhetőnek tekinthető a biopsziához, és beleegyeztek abba, hogy az adagolás előtti és utáni tumorbiopsziát elvégezzék.
7. Azok a betegek, akiknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státusza 0 vagy 1, és a várható élettartam ≥ 3 hónap.
8. Férfi és női betegek, akik nem fogamzóképes korban vannak, vagy vállalják, hogy orvosilag hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig.
9. Azok a betegek, akik képesek megérteni, és írásban beleegyezését adni a vizsgálatban való részvételhez, beleértve a jelen protokollban meghatározott összes értékelést és eljárást.

Kizárási kritériumok (betegek):

1. terhes vagy szoptató nők; fogamzóképes korú nők (WOCBP), és termékeny férfiak, akiknek WOCBP-partnere nem használ, és nem hajlandó orvosilag hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni.
2. Olyan betegek, akiknél ismert központi idegrendszeri (CNS) vagy leptomeningealis metasztázisok nem kontrollálhatók előzetes műtéttel vagy sugárkezeléssel, vagy olyan betegek, akiknél kezelésre szoruló központi idegrendszeri érintettségre utaló tünetek jelentkeznek.
3. Vegyes szövettani cholangiocarcinomában és HCC-ben, vagy fibrolamelláris variánsban szenvedő betegek.

4. Betegek, akiknél a kiinduláskor a következő hematológiai rendellenességek bármelyike ​​áll fenn:

   • Hemoglobin < 8,5 g/dl
   • Abszolút neutrofilszám < 1500/mm3
   • Thrombocytaszám < 75 000 mm-enként

5. Betegek, akiknél az alábbi szérumkémiai eltérések bármelyike ​​van a kiinduláskor:

   • Az összbilirubin > 1,5-szerese az intézmény normálértékének felső határának (ULN).
   • AST vagy ALT > az intézmény ULN 5-szöröse
   • A szérum kreatinin > 1,5-szerese az intézmény felső határának

6. Betegek, akiknél a kiinduláskor a következő véralvadási paraméterek eltérései mutatkoztak:

   • INR > 1,7 × ULN az intézmény számára

7. Betegek:

   • Mélyvénás trombózis (DVT) vagy tüdőembólia (PE) anamnézisében az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 6 hónapon belül; profilaktikus vagy terápiás okokból szisztémás véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek
   • Aktív, ellenőrizetlen vérzés vagy ismert vérzéses diatézis

8. Betegek:

   • Nyelőcső- vagy gyomorvarikális vérzés az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 2 hónapon belül; azoknak a betegeknek, akiknek a kórtörténetében 2-12 hónappal az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt visszérvérzés szerepelt, megfelelő kezelésen kell átesni, és a vizsgáló véleménye szerint klinikailag stabilnak kell lenniük.
   • Az elmúlt 3 hónapban paracentézist igénylő tünetekkel járó ascites vagy bármilyen kórházi kezelést vagy gyógyszeres kezelést igénylő encephalopathia az elmúlt 3 hónapban
   • Portál-kaval söntök

9. Jelentős szív- és érrendszeri betegségben vagy állapotban szenvedő betegek, beleértve:

   • Pangásos szívelégtelenség, amely jelenleg kezelést igényel
   • Antiaritmiás orvosi terápia szükségessége kamrai aritmia esetén
   • Súlyos vezetési zavar (azaz 3. fokú szívblokk)
   • Angina pectoris kezelést igényel
   • Ismert bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% MUGA vagy echokardiogram alapján
   • QTc intervallum > 450 msec férfiaknál vagy > 470 ms nőknél
   • Nem kontrollált szisztémás magas vérnyomás (a vizsgáló belátása szerint)
   • III. vagy IV. osztályú szív- és érrendszeri betegség a New York Heart Association (NYHA) funkcionális kritériumai szerint
   • Szívinfarktus az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 6 hónapon belül
10. A lipid nanorészecskékből álló DCR-MYC bármely összetevőjével szemben ismert vagy feltételezett túlérzékenységben szenvedő betegek; olyan betegeknél, akik ismerten érzékenyek a kremoforra (a paklitaxellel és más készítményekkel együtt).
11. Azok a betegek, akiknek becsült napi alkoholfogyasztása meghaladja a 80 g/napot.
12. Olyan betegek, akik korábban szervátültetésen (például májátültetésen) estek át, és immunszuppresszióra szorulnak; hosszú távú immunszuppresszív kezelésben részesülő betegek.
13. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitivitás szerepel.
14. Bármilyen más súlyos/aktív/kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek, kivéve a krónikus hepatitis B vírus (HBV) vagy krónikus hepatitis C vírus (HCV) fertőzést; bármely fertőzés, amely parenterális antibiotikumot igényel, vagy megmagyarázhatatlan láz > 38 °C az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 2 héten belül.
15. Olyan betegek, akiknél a korábbi daganatellenes kezeléssel összefüggő akut toxicitásból nem gyógyultak meg megfelelően.
16. Betegek, akik nem gyógyultak megfelelően bármely korábbi sebészeti beavatkozásból, vagy olyan betegek, akiknél az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 4 héten belül bármilyen jelentősebb sebészeti beavatkozáson estek át.

17. Olyan betegek, akiknek aktív második rosszindulatú daganata van, vagy a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel az elmúlt 3 évben, kivéve:

    • Kezelt, nem melanómás bőrrákok
    • Kezelt CIS a mell vagy a méhnyak
    • Kontrollált, felületes hólyagkarcinóma
    • Prosztata T1a vagy B karcinóma a helyi ellátási standardnak megfelelően kezelve, prosztata specifikus antigénnel (PSA) a normál határokon belül (wnl)
18. Bármilyen más életveszélyes betegségben, jelentős szervrendszeri diszfunkcióban vagy klinikailag jelentős laboratóriumi eltérésben szenvedő betegek, amelyek a Vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetik a beteg biztonságát, vagy megzavarják a vizsgált gyógyszer biztonságosságának értékelését.
19. Pszichiátriai rendellenességben szenvedő vagy olyan megváltozott mentális állapotú betegek, akik kizárják a tájékozott beleegyezési folyamat megértését és/vagy a szükséges tanulmányokkal kapcsolatos értékelések elvégzését.
20. Azok a betegek, akik a Vizsgáló véleménye szerint képtelenek vagy előreláthatólag cselekvőképtelenek, hogy megfeleljenek a protokoll követelményeinek, ideértve az összes látogatáson való részvételt és az összes vizsgálaton való részvételt.

Kizárási kritériumok (kezelések):

1. 1b. fázis: 3-nál több korábbi szisztémás rákellenes kemoterápia vagy HCC célzott szerek; előzetes loko-regionális kezelés, beleértve a transzkatéteres artériás kemoembolizációt (TACE), megengedett.
2. 2. fázis: 1-nél több korábbi szisztémás rákellenes kemoterápia vagy HCC célzott szer; előzetes loko-regionális kezelés, beleértve a TACE-t is, megengedett.
3. Sorafenib-terápia az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 2 héten belül és a vizsgálat alatt.
4. Bármilyen más daganatellenes szer (standard vagy kísérleti) 4 héten belül; monoklonális antitest terápia, nitrozoureák és nitrogén mustár az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 6 héten belül és a vizsgálat alatt.
5. Helyi regionális terápia, beleértve a TACE-t vagy radioembolizációt az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 6 héten belül és a vizsgálat alatt.
6. Sugárterápia az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 4 héten belül és a vizsgálat alatt.
7. HCV szofoszbuvir terápia az első vizsgálati gyógyszer beadása előtt 6 héten belül és a vizsgálat alatt.
8. Gyógynövénykészítmények vagy kapcsolódó, vény nélkül kapható készítmények/kiegészítők, amelyek növényi összetevőket tartalmaznak, amelyek célja a mögöttes rosszindulatú daganat kezelése az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 2 héten belül és a vizsgálat során.
9. Szisztémás hormonterápia az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 2 héten belül és a vizsgálat alatt.
10. Bármilyen egyéb vizsgálati kezelés a vizsgálat során. Ez magában foglalja bármely orvostechnikai eszközben vagy terápiás beavatkozási klinikai vizsgálatban való részvételt.
11. Hematopoietikus növekedési faktorok profilaktikus alkalmazása az első vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 1 héten belül és az 1. vizsgálati ciklus alatt; ezt követően a növekedési faktorok profilaktikus alkalmazása megengedett, ha klinikailag indokolt.