Fase Ib/2, multicenter, dosiseskaleringsundersøgelse af DCR-MYC hos patienter med hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter, > 18 år (i Singapore > 21 år eller > 18 år med samtykke fra værge).
2. Patienter med dokumenteret (histologisk- eller cytologisk bevist) HCC, med mindst 1 målbar læsion > 10 mm (eksklusive knoglemetastaser). Hvis den eller de målbare læsioner er i leveren, bør den enten ikke tidligere have været behandlet med lokoregional terapi, eller der skal påvises progression af læsionen efter tidligere lokoregional terapi.
3. Patienter med Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B eller C HCC er ikke modtagelige for kirurgisk indgreb på grund af enten medicinske kontraindikationer eller manglende resecerbarhed af tumoren.
4. Patienter, der enten er refraktære eller intolerante over for sorafenib på trods af dosisreduktion og bedste understøttende behandling, eller patienter, som ikke har adgang til sorafenib eller anden passende behandling for HCC.
5. Patienter med underliggende levercirrhose skal have en aktuel cirrhosestatus på Child-Pugh klasse A (dvs. score på 5-6) uden encefalopati.
6. Fase 1b MTD-biopsikohorte: Patienter med primære eller metastatiske tumorsteder, der anses for sikkert tilgængelige for biopsi og giver samtykke til at gennemgå tumorbiopsier før og efter dosering.
7. Patienter med en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 og en forventet levetid på ≥ 3 måneder.
8. Patienter, både mænd og kvinder, som enten ikke er i den fødedygtige alder, eller som accepterer at bruge en medicinsk effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Patienter med evnen til at forstå og give skriftligt informeret samtykke til deltagelse i dette forsøg, herunder alle evalueringer og procedurer som specificeret i denne protokol.

Eksklusionskriterier (patienter):

1. Kvinder, der er gravide eller ammer; kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og fertile mænd med en WOCBP-partner, der ikke bruger og ikke vil bruge en medicinsk effektiv præventionsmetode.
2. Patienter med kendte centralnervesystem (CNS) eller leptomeningeale metastaser, som ikke er kontrolleret af forudgående operation eller strålebehandling, eller patienter med symptomer, der tyder på CNS-involvering, for hvilke behandling er påkrævet.
3. Patienter med blandet histologisk kolangiocarcinom og HCC eller fibrolamellær variant HCC.

4. Patienter med nogen af ​​følgende hæmatologiske abnormiteter ved baseline:

   • Hæmoglobin < 8,5 g/dL
   • Absolut neutrofiltal < 1.500 pr. mm3
   • Blodpladetal < 75.000 pr. mm

5. Patienter med nogen af ​​følgende serumkemiabnormiteter ved baseline:

   • Total bilirubin > 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN) for institutionen
   • AST eller ALT > 5 × ULN for institutionen
   • Serumkreatinin > 1,5 × ULN for institutionen

6. Patienter med følgende koagulationsparameter abnormitet ved baseline:

   • INR > 1,7 × ULN for institutionen

7. Patienter med:

   • En anamnese med dyb venetrombose (DVT) eller lungeemboli (PE) inden for 6 måneder før indgivelse af første studielægemiddel; patienter, der får systemisk anti-koagulation af profylaktiske eller terapeutiske årsager
   • Aktiv ukontrolleret blødning eller en kendt blødningsdiatese

8. Patienter med:

   • Esophageal eller gastrisk variceal blødning inden for 2 måneder før første undersøgelseslægemiddeladministration; Patienter med en anamnese med variceal blødning mellem 2 og 12 måneder før første undersøgelseslægemiddeladministration bør have gennemgået tilstrækkelig behandling og anses for at være klinisk stabile efter investigators opfattelse
   • En historie med symptomatisk ascites, der kræver paracentese inden for de seneste 3 måneder eller enhver encefalopati, der kræver hospitalsindlæggelse eller medicin inden for de seneste 3 måneder
   • Portal-kavale shunts

9. Patienter med en betydelig kardiovaskulær sygdom eller tilstand, herunder:

   • Kongestiv hjertesvigt, der i øjeblikket kræver behandling
   • Behov for antiarytmisk medicinsk behandling for en ventrikulær arytmi
   • Alvorlig ledningsforstyrrelse (dvs. 3. grads hjerteblok)
   • Angina pectoris kræver behandling
   • Kendt venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % ved MUGA eller ekkokardiogram
   • QTc-interval > 450 msek hos mænd eller > 470 msek hos kvinder
   • Ukontrolleret systemisk hypertension (efter efterforskerens skøn)
   • Klasse III eller IV kardiovaskulær sygdom i henhold til New York Heart Association (NYHA) funktionelle kriterier
   • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første undersøgelseslægemiddeladministration
10. Patienter med en kendt eller mistænkt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i lipid nanopartikel-formuleret DCR-MYC; patienter med kendt følsomhed over for cremophor (fundet med paclitaxel og andre formuleringer).
11. Patienter med et estimeret dagligt alkoholindtag på mere end 80 g/dag.
12. Patienter, der har gennemgået tidligere organtransplantation (f.eks. levertransplantation), som kræver immunsuppression; patienter i langvarig immunsuppressiv behandling.
13. Patienter med en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositivitet.
14. Patienter med enhver anden alvorlig/aktiv/ukontrolleret infektion, med undtagelse af kronisk hepatitis B virus (HBV) eller kronisk hepatitis C virus (HCV) infektion; enhver infektion, der kræver parenterale antibiotika, eller uforklarlig feber > 38ºC inden for 2 uger før den første administration af studielægemidlet.
15. Patienter med utilstrækkelig bedring efter en akut toksicitet forbundet med tidligere antineoplastisk behandling.
16. Patienter med utilstrækkelig restitution fra tidligere kirurgiske indgreb, eller patienter, der har gennemgået en større kirurgisk procedure inden for 4 uger før første undersøgelseslægemiddeladministration.

17. Patienter med en aktiv anden malignitet eller historie med en anden malignitet inden for de sidste 3 år, med undtagelse af:

    • Behandlet, ikke-melanom hudkræft
    • Behandlet CIS i brystet eller livmoderhalsen
    • Kontrolleret, overfladisk carcinom i blæren
    • T1a- eller b-carcinom i prostata behandlet i henhold til lokal plejestandard, med prostataspecifikt antigen (PSA) inden for normale grænser (wnl)
18. Patienter med enhver anden livstruende sygdom, væsentlig organsystemdysfunktion eller klinisk signifikant laboratorieabnormitet, som efter investigatorens opfattelse enten ville kompromittere patientens sikkerhed eller forstyrre evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlets sikkerhed.
19. Patienter med en psykiatrisk lidelse eller ændret mental status, der ville udelukke forståelse af processen med informeret samtykke og/eller gennemførelse af de nødvendige undersøgelsesrelaterede evalueringer.
20. Patienter med manglende evne eller forudsigelig invaliditet, efter Investigators opfattelse, til at overholde protokolkravene, herunder evnen til at deltage i alle besøg og gennemgå alle vurderinger.

Eksklusionskriterier (behandlinger):

1. Fase 1b: Mere end 3 tidligere systemiske anti-cancer kemoterapier eller målrettede midler mod HCC; forudgående lokoregional behandling, herunder transkateter arteriel kemo-embolisering (TACE), er tilladt.
2. Fase 2: mere end 1 tidligere systemisk anti-cancer kemoterapi eller målrettet middel mod HCC; forudgående lokoregional behandling, herunder TACE, er tilladt.
3. Sorafenib-behandling inden for 2 uger før indgivelse af første studielægemiddel og under undersøgelsen.
4. Ethvert andet antineoplastisk middel (standard eller eksperimentelt) inden for 4 uger; monoklonalt antistofbehandling, nitrosourea og nitrogensennep inden for 6 uger før første studiemedicinsindgivelse og under undersøgelsen.
5. Lokoregional terapi inklusive TACE eller radioembolisering inden for 6 uger før indgivelse af første studielægemiddel og under undersøgelsen.
6. Strålebehandling inden for 4 uger før indgivelse af første studielægemiddel og under undersøgelsen.
7. Terapi med sofosbuvir mod HCV inden for 6 uger før indgivelse af første forsøgslægemiddel og under undersøgelsen.
8. Urtepræparater eller beslægtede ikke-receptpligtige præparater/kosttilskud, der indeholder urteingredienser, rettet mod at behandle den underliggende malignitet inden for 2 uger før første forsøgslægemiddeladministration og under undersøgelsen.
9. Systemisk hormonbehandling inden for 2 uger før indgivelse af første studielægemiddel og under undersøgelsen.
10. Enhver anden undersøgelsesbehandling under undersøgelsen. Dette omfatter deltagelse i ethvert medicinsk udstyr eller kliniske forsøg med terapeutisk intervention.
11. Profylaktisk brug af hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 1 uge før indgivelse af første studielægemiddel og under cyklus 1 af undersøgelsen; derefter tillades profylaktisk brug af vækstfaktorer som klinisk indiceret.