Multizentrische Phase-Ib/2-Studie zur Dosiseskalation von DCR-MYC bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten > 18 Jahre (in Singapur > 21 Jahre oder > 18 Jahre mit Zustimmung des Vormunds).
2. Patienten mit dokumentiertem (histologisch oder zytologisch nachgewiesenem) HCC mit mindestens 1 messbaren Läsion > 10 mm (ausgenommen Knochenmetastasen). Wenn sich die messbare(n) Läsion(en) in der Leber befinden, sollte diese entweder zuvor nicht mit einer lokoregionären Therapie behandelt worden sein, oder es muss eine Progression der Läsion nach vorheriger lokoregionaler Therapie nachgewiesen werden.
3. Patienten mit Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B oder C HCC, die aufgrund medizinischer Kontraindikationen oder Nicht-Resektabilität des Tumors nicht für einen chirurgischen Eingriff geeignet sind.
4. Patienten, die trotz Dosisreduktion und bestmöglicher unterstützender Behandlung entweder refraktär oder intolerant gegenüber Sorafenib sind, oder Patienten, die keinen Zugang zu Sorafenib oder einer anderen geeigneten Therapie für HCC haben.
5. Patienten mit zugrunde liegender Leberzirrhose müssen einen aktuellen Zirrhosestatus der Child-Pugh-Klasse A (d. h. Score von 5-6) ohne Enzephalopathie haben.
6. Phase-1b-MTD-Biopsiekohorte: Patienten mit primären oder metastasierten Tumorstellen, die für eine Biopsie als sicher zugänglich erachtet werden und die sich einer Tumorbiopsie vor und nach der Verabreichung unterziehen.
7. Patienten mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 und einer erwarteten Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten.
8. Patienten, sowohl männlich als auch weiblich, die entweder nicht im gebärfähigen Alter sind oder sich bereit erklären, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine medizinisch wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
9. Patienten, die in der Lage sind, die Teilnahme an dieser Studie zu verstehen und schriftlich zu erklären, einschließlich aller Bewertungen und Verfahren, wie in diesem Protokoll angegeben.

Ausschlusskriterien (Patienten):

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen; Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und fruchtbare Männer mit einem WOCBP-Partner, die keine medizinisch wirksame Verhütungsmethode anwenden und nicht dazu bereit sind.
2. Patienten mit bekannten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealen Metastasen, die nicht durch eine vorherige Operation oder Strahlentherapie kontrolliert wurden, oder Patienten mit Symptomen, die auf eine Beteiligung des ZNS hindeuten, für die eine Behandlung erforderlich ist.
3. Patienten mit Cholangiokarzinom gemischter Histologie und HCC oder einer fibrolamellären HCC-Variante.

4. Patienten mit einer der folgenden hämatologischen Anomalien zu Studienbeginn:

   • Hämoglobin < 8,5 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl < 1.500 pro mm3
   • Thrombozytenzahl < 75.000 pro mm

5. Patienten mit einer der folgenden Anomalien der Serumchemie zu Studienbeginn:

   • Gesamtbilirubin > 1,5 × die Obergrenze des Normalwerts (ULN) für die Institution
   • AST oder ALT > 5 x ULN der Institution
   • Serumkreatinin > 1,5 × ULN der Institution

6. Patienten mit der folgenden Anomalie der Gerinnungsparameter zu Studienbeginn:

   • INR > 1,7 × ULN für das Institut

7. Patienten mit:

   • Eine Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (PE) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments; Patienten, die aus prophylaktischen oder therapeutischen Gründen eine systemische Antikoagulation erhalten
   • Aktive unkontrollierte Blutung oder eine bekannte Blutungsdiathese

8. Patienten mit:

   • Ösophagus- oder Magenvarizenblutung innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments; Patienten mit Varizenblutung in der Anamnese zwischen 2 und 12 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments sollten sich einer angemessenen Behandlung unterzogen haben und nach Meinung des Prüfarztes als klinisch stabil angesehen werden
   • Eine Vorgeschichte von symptomatischem Aszites, der innerhalb der letzten 3 Monate eine Parazentese erforderte, oder einer Enzephalopathie, die innerhalb der letzten 3 Monate einen Krankenhausaufenthalt oder eine Medikation erforderte
   • Portal-Kaval-Shunts

9. Patienten mit einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung oder Erkrankung, einschließlich:

   • Derzeit therapiebedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz
   • Notwendigkeit einer antiarrhythmischen medikamentösen Therapie einer ventrikulären Arrhythmie
   • Schwere Reizleitungsstörung (d. h. Herzblock 3. Grades)
   • Therapiebedürftige Angina pectoris
   • Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % durch MUGA oder Echokardiogramm
   • QTc-Intervall > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen
   • Unkontrollierte systemische Hypertonie (nach Ermessen des Prüfarztes)
   • Herz-Kreislauf-Erkrankung der Klasse III oder IV gemäß den Funktionskriterien der New York Heart Association (NYHA).
   • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
10. Patienten mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von mit Lipid-Nanopartikeln formuliertem DCR-MYC; Patienten mit bekannter Empfindlichkeit gegenüber Cremophor (gefunden mit Paclitaxel und anderen Formulierungen).
11. Patienten mit einer geschätzten täglichen Alkoholaufnahme von mehr als 80 g/Tag.
12. Patienten, die sich einer früheren Organtransplantation (z. B. Lebertransplantation) unterzogen haben, die eine Immunsuppression erfordert; Patienten unter immunsuppressiver Dauertherapie.
13. Patienten mit einer bekannten Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte.
14. Patienten mit einer anderen schweren/aktiven/unkontrollierten Infektion, mit Ausnahme einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV); jede Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert, oder unerklärliches Fieber > 38 °C innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
15. Patienten mit unzureichender Genesung von einer akuten Toxizität im Zusammenhang mit einer früheren antineoplastischen Therapie.
16. Patienten mit unzureichender Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff oder Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben.

17. Patienten mit einer aktiven zweiten malignen Erkrankung oder einer anderen malignen Erkrankung in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von:

    • Behandelter, nicht-melanozytärer Hautkrebs
    • Behandeltes CIS der Brust oder des Gebärmutterhalses
    • Kontrolliertes, oberflächliches Karzinom der Blase
    • T1a- oder b-Karzinom der Prostata, behandelt nach lokalem Behandlungsstandard, mit prostataspezifischem Antigen (PSA) innerhalb normaler Grenzen (wnl)
18. Patienten mit einer anderen lebensbedrohlichen Krankheit, einer signifikanten Funktionsstörung des Organsystems oder einer klinisch signifikanten Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Bewertung der Sicherheit des Studienmedikaments beeinträchtigen würde.
19. Patienten mit einer psychiatrischen Störung oder einem veränderten Geisteszustand, die das Verständnis des Prozesses der Einwilligung nach Aufklärung und/oder die Durchführung der erforderlichen studienbezogenen Bewertungen ausschließen würden.
20. Patienten mit der Unfähigkeit oder vorhersehbaren Unfähigkeit, nach Meinung des Prüfarztes, die Protokollanforderungen zu erfüllen, einschließlich der Fähigkeit, an allen Besuchen teilzunehmen und sich allen Untersuchungen zu unterziehen.

Ausschlusskriterien (Behandlungen):

1. Phase 1b: Mehr als 3 vorherige systemische Anti-Krebs-Chemotherapien oder zielgerichtete Wirkstoffe für HCC; vorherige lokoregionäre Behandlung, einschließlich Transkatheter-Arterien-Chemoembolisation (TACE), ist erlaubt.
2. Phase 2: mehr als 1 vorherige systemische Anti-Krebs-Chemotherapie oder zielgerichteter Wirkstoff für HCC; vorherige lokoregionäre Behandlung, einschließlich TACE, ist erlaubt.
3. Sorafenib-Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie.
4. Jedes andere antineoplastische Mittel (Standard oder experimentell) innerhalb von 4 Wochen; Monoklonale Antikörpertherapie, Nitrosoharnstoffe und Stickstofflost innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie.
5. Lokoregionale Therapie einschließlich TACE oder Radioembolisation innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie.
6. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie.
7. Therapie mit Sofosbuvir für HCV innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie.
8. Kräuterpräparate oder verwandte nicht verschreibungspflichtige Präparate/Ergänzungen mit pflanzlichen Inhaltsstoffen zur Behandlung der zugrunde liegenden Malignität innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie.
9. Systemische Hormontherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während der Studie.
10. Alle anderen Prüfbehandlungen während der Studie. Dies schließt die Teilnahme an klinischen Studien zu Medizinprodukten oder therapeutischen Interventionen ein.
11. Prophylaktische Anwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 1 Woche vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während Zyklus 1 der Studie; danach ist die prophylaktische Anwendung von Wachstumsfaktoren erlaubt, sofern klinisch indiziert.