Фаза Ib/2, многоцентровое исследование с повышением дозы DCR-MYC у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте > 18 лет (в Сингапуре > 21 года или > 18 лет с согласия опекуна).
2. Пациенты с подтвержденным (гистологически или цитологически подтвержденным) ГЦР, по крайней мере, с 1 измеримым поражением > 10 мм (исключая костные метастазы). Если поддающееся измерению поражение(я) находится в печени, оно либо не должно было ранее подвергаться локо-регионарной терапии, либо должно быть продемонстрировано прогрессирование поражения после предшествующей локо-регионарной терапии.
3. Пациенты с Барселонским раком печени (BCLC) стадии B или C HCC, не поддающиеся хирургическому вмешательству либо из-за медицинских противопоказаний, либо из-за нерезектабельности опухоли.
4. Пациенты с рефрактерностью или непереносимостью сорафениба, несмотря на снижение дозы и наилучшую поддерживающую терапию, или пациенты, у которых нет доступа к сорафенибу или другим подходящим препаратам для лечения ГЦК.
5. Пациенты с фоновым циррозом печени должны иметь текущий статус цирроза класса А по Чайлд-Пью (т.е. 5-6 баллов) без энцефалопатии.
6. Когорта биопсии MTD фазы 1b: пациенты с первичными или метастатическими опухолевыми участками, считающиеся безопасными доступными для биопсии и давшие согласие на биопсию опухоли до и после введения дозы.
7. Пациенты со статусом 0 или 1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) и ожидаемой продолжительностью жизни ≥ 3 месяцев.
8. Пациенты, как мужчины, так и женщины, не способные к деторождению или согласившиеся использовать эффективный с медицинской точки зрения метод контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
9. Пациенты, способные понять и дать письменное информированное согласие на участие в этом испытании, включая все оценки и процедуры, указанные в этом протоколе.

Критерии исключения (пациенты):

1. Беременные или кормящие женщины; женщины детородного возраста (WOCBP) и фертильные мужчины, у которых партнер WOCBP не использует и не желает использовать эффективный с медицинской точки зрения метод контрацепции.
2. Пациенты с известными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальными метастазами, не контролируемыми предшествующей операцией или лучевой терапией, или пациенты с симптомами, предполагающими поражение ЦНС, для которых требуется лечение.
3. Пациенты со смешанной гистологией холангиокарциномы и ГЦК или фиброламеллярного варианта ГЦК.

4. Пациенты с любой из следующих гематологических аномалий на исходном уровне:

   • Гемоглобин < 8,5 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов < 1500 на мм3
   • Количество тромбоцитов < 75 000 на мм

5. Пациенты с любой из следующих аномалий биохимии сыворотки на исходном уровне:

   • Общий билирубин > 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) для учреждения
   • АСТ или АЛТ > 5 × ВГН для учреждения
   • Креатинин сыворотки > 1,5 × ВГН для учреждения

6. Пациенты со следующими отклонениями параметров свертывания крови на исходном уровне:

   • МНО > 1,7 × ВГН для учреждения

7. Пациенты с:

   • История тромбоза глубоких вен (ТГВ) или легочной эмболии (ТЭЛА) в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата; пациенты, получающие системные антикоагулянты в профилактических или терапевтических целях
   • Активное неконтролируемое кровотечение или известный геморрагический диатез

8. Пациенты с:

   • Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка в течение 2 месяцев до первого введения исследуемого препарата; пациенты с кровотечением из варикозно расширенных вен в анамнезе от 2 до 12 месяцев до первого введения исследуемого препарата должны были пройти адекватное лечение и считаться клинически стабильными, по мнению исследователя.
   • Наличие в анамнезе симптоматического асцита, требующего парацентеза, в течение последних 3 месяцев или любой энцефалопатии, требующей госпитализации или медикаментозного лечения в течение последних 3 месяцев.
   • Портально-кавальные шунты

9. Пациенты со значительным сердечно-сосудистым заболеванием или состоянием, в том числе:

   • Застойная сердечная недостаточность, в настоящее время требующая терапии
   • Необходимость антиаритмической медикаментозной терапии при желудочковой аритмии
   • Тяжелое нарушение проводимости (например, блокада сердца 3-й степени)
   • Стенокардия, требующая терапии
   • Известная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным MUGA или эхокардиограммы
   • Интервал QTc > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин
   • Неконтролируемая системная гипертензия (по усмотрению исследователя)
   • Сердечно-сосудистые заболевания класса III или IV в соответствии с функциональными критериями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
   • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата
10. Пациенты с известной или подозреваемой повышенной чувствительностью к любому из компонентов DCR-MYC в форме липидных наночастиц; пациенты с известной чувствительностью к кремофору (обнаруживается при применении паклитаксела и других препаратов).
11. Пациенты с расчетным суточным потреблением алкоголя более 80 г/сутки.
12. Пациенты, ранее перенесшие трансплантацию органов (например, трансплантацию печени), которым требуется иммуносупрессия; пациентов, находящихся на длительной иммуносупрессивной терапии.
13. Пациенты с известной серопозитивностью к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе.
14. Пациенты с любой другой серьезной/активной/неконтролируемой инфекцией, за исключением инфекции, вызванной вирусом хронического гепатита В (ВГВ) или вирусом хронического гепатита С (ВГС); любая инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков, или необъяснимая лихорадка > 38ºC в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата.
15. Пациенты с неадекватным восстановлением после острой токсичности, связанной с какой-либо предшествующей противоопухолевой терапией.
16. Пациенты с неадекватным восстановлением после какой-либо предыдущей хирургической процедуры или пациенты, перенесшие какую-либо серьезную хирургическую процедуру в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.

17. Пациенты с активным вторым злокачественным новообразованием или другим злокачественным новообразованием в анамнезе в течение последних 3 лет, за исключением:

    • Леченный немеланомный рак кожи
    • Обработанный CIS молочной железы или шейки матки
    • Контролируемая поверхностная карцинома мочевого пузыря
    • T1a или b карцинома предстательной железы, пролеченная в соответствии с местными стандартами лечения, с уровнем простатического специфического антигена (PSA) в пределах нормы (wnl)
18. Пациенты с любым другим опасным для жизни заболеванием, выраженной дисфункцией системы органов или клинически значимой лабораторной аномалией, которые, по мнению исследователя, либо поставили бы под угрозу безопасность пациента, либо помешали бы оценке безопасности исследуемого препарата.
19. Пациенты с психическим расстройством или измененным психическим статусом, которые препятствуют пониманию процесса получения информированного согласия и/или проведению необходимых оценок, связанных с исследованием.
20. Пациенты с неспособностью или предсказуемой неспособностью, по мнению Исследователя, соблюдать требования протокола, включая возможность посещать все визиты и проходить все оценки.

Критерии исключения (обработки):

1. Фаза 1b: более 3 предшествующих системных противораковых химиотерапевтических средств или таргетных препаратов для лечения ГЦК; допускается предварительное местно-регионарное лечение, в том числе транскатетерная артериальная химиоэмболизация (ТАХЭ).
2. Фаза 2: более 1 предшествующей системной противораковой химиотерапии или таргетного агента для лечения ГЦК; допускается предварительное местно-регионарное лечение, включая ТАХЭ.
3. Терапия сорафенибом в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата и во время исследования.
4. Любое другое противоопухолевое средство (стандартное или экспериментальное) в течение 4 недель; терапия моноклональными антителами, нитрозомочевины и азотистый иприт в течение 6 недель до первого введения исследуемого препарата и во время исследования.
5. Местно-регионарная терапия, включая ТАХЭ или радиоэмболизацию в течение 6 недель до первого введения исследуемого препарата и во время исследования.
6. Лучевая терапия в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата и во время исследования.
7. Лечение ВГС софосбувиром в течение 6 недель до первого введения исследуемого препарата и во время исследования.
8. Травяные препараты или родственные безрецептурные препараты/добавки, содержащие растительные ингредиенты, предназначенные для лечения основного злокачественного новообразования в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата и во время исследования.
9. Системная гормональная терапия в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата и во время исследования.
10. Любые другие экспериментальные методы лечения во время исследования. Это включает участие в клинических испытаниях любого медицинского устройства или терапевтического вмешательства.
11. Профилактическое использование гемопоэтических факторов роста в течение 1 недели до первого введения исследуемого препарата и в течение 1 цикла исследования; после этого разрешено профилактическое использование факторов роста по клиническим показаниям.