Studio di fase Ib/2, multicentrico, di escalation della dose di DCR-MYC in pazienti con carcinoma epatocellulare

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età > 18 anni (a Singapore > 21 anni o > 18 anni con il consenso del tutore).
2. Pazienti con HCC documentato (provato istologicamente o citologicamente), con almeno 1 lesione misurabile > 10 mm (escluse le metastasi ossee). Se la(e) lesione(i) misurabile(e) si trova nel fegato, non deve essere stata trattata in precedenza con terapia locoregionale, oppure deve essere dimostrata la progressione della lesione dopo una precedente terapia locoregionale.
3. Pazienti con carcinoma epatico della clinica di Barcellona (BCLC) in stadio B o C HCC non suscettibili di intervento chirurgico a causa di controindicazioni mediche o non resecabilità del tumore.
4. Pazienti refrattari o intolleranti a sorafenib nonostante la riduzione della dose e le migliori cure di supporto, o pazienti che non hanno accesso a sorafenib o ad altre terapie idonee per l'HCC.
5. I pazienti con cirrosi epatica sottostante devono avere uno stato di cirrosi attuale di classe Child-Pugh A (cioè, punteggio di 5-6) senza encefalopatia.
6. Coorte di biopsia MTD di fase 1b: pazienti con siti tumorali primari o metastatici considerati accessibili in modo sicuro per la biopsia e che acconsentono a sottoporsi a biopsie tumorali prima e dopo la somministrazione.
7. Pazienti con un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1 e un'aspettativa di vita prevista di ≥ 3 mesi.
8. Pazienti, sia maschi che femmine, che non sono in età fertile o che accettano di utilizzare un metodo contraccettivo efficace dal punto di vista medico durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
9. Pazienti con la capacità di comprendere e fornire il consenso informato scritto per la partecipazione a questo studio, comprese tutte le valutazioni e le procedure specificate da questo protocollo.

Criteri di esclusione (pazienti):

1. Donne in gravidanza o in allattamento; donne in età fertile (WOCBP) e uomini fertili con un partner WOCBP che non utilizzano e non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace dal punto di vista medico.
2. Pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee non controllate da precedente intervento chirurgico o radioterapia, o pazienti con sintomi che suggeriscono un coinvolgimento del SNC per i quali è necessario un trattamento.
3. Pazienti con colangiocarcinoma a istologia mista e HCC o HCC con variante fibrolamellare.

4. Pazienti con una qualsiasi delle seguenti anomalie ematologiche al basale:

   • Emoglobina < 8,5 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili < 1.500 per mm3
   • Conta piastrinica < 75.000 per mm

5. Pazienti con una qualsiasi delle seguenti anomalie della chimica del siero al basale:

   • Bilirubina totale > 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) per l'istituto
   • AST o ALT > 5 × l'ULN dell'istituto
   • Creatinina sierica > 1,5 × l'ULN per l'istituto

6. Pazienti con la seguente anomalia dei parametri della coagulazione al basale:

   • INR > 1,7 × ULN per l'istituto

7. Pazienti con:

   • Una storia di trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP), entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio; pazienti che ricevono anticoagulanti sistemici per ragioni profilattiche o terapeutiche
   • Sanguinamento incontrollato attivo o diatesi emorragica nota

8. Pazienti con:

   • Sanguinamento da varici esofagee o gastriche entro 2 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio; i pazienti con una storia di sanguinamento da varici tra 2 e 12 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio devono essere stati sottoposti a un trattamento adeguato ed essere considerati clinicamente stabili secondo l'opinione dello sperimentatore
   • Una storia di ascite sintomatica che richiede paracentesi negli ultimi 3 mesi o qualsiasi encefalopatia che richiede ospedalizzazione o farmaci negli ultimi 3 mesi
   • Shunt portale-cavali

9. Pazienti con una malattia o condizione cardiovascolare significativa, tra cui:

   • Insufficienza cardiaca congestizia che attualmente richiede terapia
   • Necessità di terapia medica antiaritmica per un'aritmia ventricolare
   • Grave disturbo della conduzione (cioè blocco cardiaco di 3° grado)
   • Angina pectoris che richiede terapia
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <50% mediante MUGA o ecocardiogramma
   • Intervallo QTc > 450 msec nei maschi o > 470 msec nelle femmine
   • Ipertensione sistemica incontrollata (a discrezione dello sperimentatore)
   • Malattia cardiovascolare di classe III o IV secondo i criteri funzionali della New York Heart Association (NYHA).
   • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio
10. Pazienti con ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei componenti del DCR-MYC formulato con nanoparticelle lipidiche; pazienti con una nota sensibilità al cremoforo (trovata con paclitaxel e altre formulazioni).
11. Pazienti con un'assunzione giornaliera stimata di alcol superiore a 80 g/giorno.
12. Pazienti che hanno subito un precedente trapianto di organi (ad es. Trapianto di fegato) che richiedono immunosoppressione; pazienti in terapia immunosoppressiva a lungo termine.
13. Pazienti con una storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
14. Pazienti con qualsiasi altra infezione grave/attiva/non controllata, ad eccezione dell'infezione da virus dell'epatite cronica B (HBV) o da virus dell'epatite cronica C (HCV); qualsiasi infezione che richieda antibiotici parenterali o febbre inspiegabile > 38ºC entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
15. Pazienti con recupero inadeguato da una tossicità acuta associata a qualsiasi precedente terapia antineoplastica.
16. - Pazienti con recupero inadeguato da qualsiasi precedente procedura chirurgica o pazienti sottoposti a qualsiasi procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

17. Pazienti con un secondo tumore maligno attivo o storia di un altro tumore maligno negli ultimi 3 anni, ad eccezione di:

    • Tumori cutanei trattati, non melanoma
    • CIS trattato del seno o della cervice
    • Carcinoma superficiale controllato della vescica
    • Carcinoma prostatico T1a o b trattato secondo lo standard di cura locale, con antigene prostatico specifico (PSA) entro i limiti normali (wnl)
18. - Pazienti con qualsiasi altra malattia potenzialmente letale, disfunzione significativa del sistema di organi o anomalia di laboratorio clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente o interferirebbe con la valutazione della sicurezza del farmaco in studio.
19. Pazienti con un disturbo psichiatrico o uno stato mentale alterato che precluderebbe la comprensione del processo di consenso informato e/o il completamento delle necessarie valutazioni relative allo studio.
20. Pazienti con l'incapacità o con incapacità prevedibile, a parere dello Sperimentatore, di rispettare i requisiti del protocollo, inclusa la capacità di partecipare a tutte le visite e sottoporsi a tutte le valutazioni.

Criteri di esclusione (trattamenti):

1. Fase 1b: più di 3 precedenti chemioterapie sistemiche anticancro o agenti mirati per HCC; è consentito un precedente trattamento loco-regionale, compresa la chemioembolizzazione arteriosa transcatetere (TACE).
2. Fase 2: più di 1 precedente chemioterapia antitumorale sistemica o agente mirato per HCC; è consentito il trattamento loco-regionale preventivo, compresa la TACE.
3. Terapia con sorafenib entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio.
4. Qualsiasi altro agente antineoplastico (standard o sperimentale) entro 4 settimane; terapia con anticorpi monoclonali, nitrosouree e senape azotata entro 6 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio.
5. Terapia loco-regionale inclusa TACE o radioembolizzazione entro 6 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio.
6. Radioterapia entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio.
7. Terapia con sofosbuvir per HCV entro 6 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio.
8. Preparazioni a base di erbe o preparazioni/integratori correlati non soggetti a prescrizione contenenti ingredienti a base di erbe, volti a trattare il tumore maligno sottostante entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio.
9. Terapia ormonale sistemica entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio.
10. Eventuali altri trattamenti sperimentali durante lo studio. Ciò include la partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica di dispositivi medici o interventi terapeutici.
11. Uso profilattico di fattori di crescita ematopoietici entro 1 settimana prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante il Ciclo 1 dello studio; successivamente è consentito l'uso profilattico di fattori di crescita se clinicamente indicato.