Imunoterapie a paraneoplastické neurologické syndromy (IaSON)

Paraneoplastické neurologické syndromy (PNS) jsou vzdálené účinky maligní neoplazie na nervovou tkáň, které nejsou přímo způsobeny hromadnými lézemi, metastázami, infekcemi, ischemií, koagulopatií, metabolickými poruchami nebo léčbou. Příznaky a známky PNS jsou různé, obvykle akutní nebo subakutní. Onkoneurální protilátky jsou detekovány v jejich séru a někdy v jejich mozkomíšním moku (CSF); onkoneurální protilátky jsou vysoce specifické pro identifikaci pacientů s neurologickými symptomy jako pacientů s paraneoplastickým syndromem. Nejčastějšími jsou anti-Hu, anti-Yo a anti-CV2/CRMP5. Ačkoli známý pacient s rakovinou může mít PNS, neurologické symptomy předcházejí jiným projevům nádoru asi u 65 % pacientů.

V současné době se předpokládá, že základem patofyziologie PNS je autoimunita. Nádorové buňky mohou někdy exprimovat antigeny, které se normálně nacházejí pouze v nervovém systému, imunologicky privilegovaném místě. Onkoneurální antigeny na nádorech mohou být imunitním systémem identifikovány jako cizí a lze proti nim vyvolat imunitní útok. V podskupině pacientů s PNS by imunitní systém mohl také rozpoznat a napadnout onkoneurální antigeny v normální nervové tkáni. Tato autoimunitní hypotéza o patogenezi PNS je podpořena řadou argumentů: Onkoneurální protilátky se nacházejí v séru a CSF; Studie mozkomíšního moku prokázaly zánět u 93 % pacientů; V akutní fázi paraneoplastické cerebelární degenerace byl popsán hypermetabolismus při skenování 18F-fluor-2-desoxy-glukózou pozitronovou emisní tomografií (FDG-PET) a zvýšená perfuze na jednofotonové emisní počítačové tomografii (SPECT) a přisuzovány zánětlivým změnám; Patologické vyšetření nervového systému u pacientů s anti-Hu asociovanou paraneoplastickou encefalomyelitidou prokazuje ztrátu neuronů v postižených oblastech s rozsáhlou infiltrací T-buněk a imunohistochemické studie na poškozené nervové tkáni po pitvě odhalí zánětlivé infiltrace.

Efektivní léčba PNS vyžaduje časné klinické podezření následované rychlou diagnózou prostřednictvím detekce onkoneurálních protilátek a identifikace základního nádoru. Bohužel vhodná léčba rakoviny je většinou neúspěšná pro zlepšení neurologických symptomů a tito pacienti jsou obvykle ponecháni upoutáni na lůžko až do smrti. Zdá se důležité spojit imunitní léčbu, ale nikdy nebyla dostatečně testována. Zkušenosti s modalitami imunoterapie, jako jsou kortikosteroidy, výměna plazmy, imunosupresiva nebo lidský intravenózní imunoglobulin (IVIg), se opírají o kazuistiky, retrospektivní studie a několik prospektivních studií u pacientů obecně léčených v pozdní fázi. Dosud nebylo možné zavést prospektivní terapeutickou studii hodnotící roli časné imunitní léčby, podávané méně než 6 měsíců po nástupu symptomů, u těchto pacientů. Značné důkazy o počátečním zánětlivém stádiu (v rané fázi vývoje PNS) a ojedinělé kazuistiky časné imunologické intervence naznačují, že tento přístup může být platný pro léčbu těchto poruch. Protože IVIg se často používají u neuroimunologických poruch (např. terapie první linie u syndromu Guillain-Barre, chronické zánětlivé demyelinizační polyradikuloneuropatie, multifokální motorické neuropatie a dermatomyositidy) s málo známými vedlejšími účinky a bez interakce s léčbou rakoviny, rozhodli jsme se pro naši studii použít IVIg.

Cílem studie je zlepšit neurologické postižení a funkce u pacientů s časnou diagnózou různých PNS spojených s dobře charakterizovanými onkoneurálními protilátkami anti-Hu, anti-Yo, anti-CV2/CRMP5. Primárním cílem studie je procento pacientů s neurologickým zlepšením po 3 měsících imunoterapie IVIg. "Úspěch" je definován o ≥ 1 bod nižším skóre v modifikované Rankinově škále (mRS) po léčbě ve srovnání s výchozí hodnotou. Toto je prospektivní, otevřená studie, která zkoumá účinnost léků schválených pro léčbu imunitně zprostředkovaných neurologických poruch podávaných v rané fázi vývoje PNS spojené s dobře charakterizovanými onkoneurálními protilátkami. Celkem bude ošetřeno 17 pacientů. Jedná se o multicentrickou studii prováděnou pod záštitou Francouzského národního referenčního centra pro PNS.