Immunterapi og paraneoplastiske nevrologiske syndromer (IaSON)

Paraneoplastiske nevrologiske syndromer (PNS) er fjerneffekter av ondartet neoplasi på nevralt vev, ikke direkte forårsaket av masselesjoner, metastaser, infeksjoner, iskemi, koagulopati, metabolske forstyrrelser eller behandling. Symptomene og tegnene på PNS er forskjellige, vanligvis akutte eller subakutte. Onconeural antistoffer påvises i deres serum, og noen ganger i deres Cerebrospinal Fluid (CSF); onconeural antistoffer er svært spesifikke for å identifisere pasienter med nevrologiske symptomer som har et paraneoplastisk syndrom. De hyppigste er anti-Hu, anti-Yo og anti-CV2/CRMP5. Selv om en kjent kreftpasient kan ha en PNS, går nevrologiske symptomer før andre manifestasjoner av en svulst hos omtrent 65 % av pasientene.

For tiden postuleres autoimmunitet å ligge til grunn for patofysiologien til PNS. Tumorceller kan noen ganger uttrykke antigener som normalt bare finnes i nervesystemet, et immunologisk privilegert sted. Onconeurale antigener på svulster kan identifiseres som fremmede av immunsystemet og et immunangrep kan utløses mot dem. I undergruppen av PNS-pasienter kan immunsystemet også gjenkjenne og angripe onconeurale antigener i normalt nervevev. Denne autoimmune hypotesen for patogenesen til PNS støttes av en rekke argumenter: Onconeural antistoffer finnes i serum og CSF; Cerebrospinalvæskestudier viser betennelse hos 93 % av pasientene; I den akutte fasen av paraneoplastisk cerebellar degenerasjon er hypermetabolisme i 18F-Fluoro-2-Desoxy-Glucose Positron Emission Tomography (FDG-PET) skanning og økt perfusjon på Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) blitt beskrevet og tilskrevet inflammatoriske endringer; Patologisk undersøkelse av nervesystemet fra pasienter med anti-Hu assosiert paraneoplastisk encefalomyelitt viser tap av nevroner i berørte områder med omfattende T-celleinfiltrasjon og immunhistokjemiske studier på skadet nevralt vev etter obduksjon avslører inflammatoriske infiltrasjoner.

Effektiv behandling av PNS krever en tidlig klinisk mistanke etterfulgt av rask diagnose, gjennom påvisning av onconeurale antistoffer og identifikasjon av den underliggende svulsten. Dessverre er hensiktsmessig behandling av kreften oftest mislykket for å forbedre nevrologiske symptomer, og disse pasientene er vanligvis sengeliggende til døden. Det virker viktig å assosiere en immunbehandling, men har aldri blitt tilstrekkelig testet. Erfaring med immunterapimodaliteter, som kortikosteroider, plasmautveksling, immunsuppressiva eller humant intravenøst ​​immunglobulin (IVIg), er avhengig av kasusrapporter, retrospektive studier og et par prospektive studier hos pasienter som vanligvis behandles på et sent stadium. Til dags dato har det ikke vært mulig å sette opp en prospektiv terapeutisk studie som evaluerer rollen til tidlig immunbehandling, administrert mindre enn 6 måneder etter symptomdebut, hos disse pasientene. Betydelig bevis for et innledende inflammatorisk stadium (tidlig i utviklingen av PNS), og isolerte kasusrapporter om tidlig immunologisk intervensjon antyder at denne tilnærmingen kan være gyldig for å behandle disse lidelsene. Fordi IVIg ofte brukes ved nevro-immunologiske lidelser (f. førstelinjebehandling ved Guillain-Barre syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikulonevropati, multifokal motornevropati og dermatomyositt) med få og velkjente bivirkninger og ingen interaksjon med kreftbehandling, bestemmer vi oss for å bruke IVIg i vår studie.

Målet med studien er å forbedre nevrologisk svekkelse og funksjon hos pasienter med tidlig diagnose av ulike PNS assosiert med velkarakteriserte onconeural antistoffer anti-Hu, anti-Yo, anti-CV2/CRMP5. Det primære endepunktet for studien er prosentandelen av pasienter med nevrologisk bedring etter 3 måneders immunterapi med IVIg. "Suksess" er definert av ≥ 1 poeng lavere poengsum i den modifiserte Rankin Scale (mRS) etter behandling sammenlignet med baseline. Dette er en prospektiv, åpen studie som utforsker effekten av legemidler godkjent for behandling av immunmedierte nevrologiske lidelser gitt tidlig i utviklingen av PNS assosiert med velkarakteriserte onconeural antistoffer. Totalt vil 17 pasienter bli behandlet. Dette er en multisenterstudie utført i regi av det franske nasjonale referansesenteret på PNS.