Immunoterapia i paranowotworowe zespoły neurologiczne (IaSON)

Paranowotworowe zespoły neurologiczne (PNS) to odległe skutki nowotworów złośliwych w tkance nerwowej, niezwiązane bezpośrednio z masowymi zmianami chorobowymi, przerzutami, infekcjami, niedokrwieniem, koagulopatią, zaburzeniami metabolicznymi lub leczeniem. Objawy przedmiotowe i podmiotowe PNS są różnorodne, zwykle ostre lub podostre. Przeciwciała onkonowe są wykrywane w ich surowicy, a czasami w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF); przeciwciała onconeural są wysoce swoiste do identyfikacji pacjentów z objawami neurologicznymi jako cierpiących na zespół paraneoplastyczny. Najczęstsze z nich to anty-Hu, anty-Yo i anty-CV2/CRMP5. Chociaż znany pacjent z rakiem może prezentować PNS, objawy neurologiczne poprzedzają inne objawy guza u około 65% pacjentów.

Obecnie postuluje się, że autoimmunizacja leży u podstaw patofizjologii PNS. Komórki nowotworowe mogą czasami eksprymować antygeny normalnie występujące tylko w układzie nerwowym, miejscu uprzywilejowanym immunologicznie. Antygeny onkonuralne na nowotworach mogą być identyfikowane jako obce przez układ odpornościowy i można wywołać przeciwko nim atak immunologiczny. W podgrupie pacjentów z PNS układ odpornościowy mógł również rozpoznawać i atakować antygeny nerwowe w normalnej tkance nerwowej. Ta autoimmunologiczna hipoteza dotycząca patogenezy PNS jest poparta szeregiem argumentów: przeciwciała onconeural znajdują się w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym; Badania płynu mózgowo-rdzeniowego wykazują zapalenie u 93% pacjentów; W ostrej fazie paraneoplastycznego zwyrodnienia móżdżku opisywano hipermetabolizm w pozytonowej tomografii emisyjnej 18F-fluoro-2-dezoksy-glukozy (FDG-PET) oraz zwiększoną perfuzję w tomografii komputerowej emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT), co przypisywano zmianom zapalnym; Badanie patologiczne układu nerwowego pacjentów z paranowotworowym zapaleniem mózgu i rdzenia związanym z anty-Hu wykazuje utratę neuronów w dotkniętych obszarach z rozległym naciekiem limfocytów T, a badania immunohistochemiczne uszkodzonej tkanki nerwowej po sekcji zwłok ujawniają nacieki zapalne.

Skuteczne leczenie PNS wymaga wczesnego podejrzenia klinicznego, a następnie szybkiej diagnozy, poprzez wykrycie przeciwciał onkonuralnych i identyfikację guza leżącego u jego podłoża. Niestety, odpowiednie leczenie nowotworu najczęściej nie skutkuje poprawą objawów neurologicznych i pacjenci ci pozostają na ogół przykuci do łóżka aż do śmierci. Wydaje się, że ważne jest powiązanie leczenia immunologicznego, ale nigdy nie zostało to odpowiednio przetestowane. Doświadczenie z metodami immunoterapii, takimi jak kortykosteroidy, wymiana osocza, leki immunosupresyjne lub dożylna immunoglobulina ludzka (IVIg), opiera się na opisach przypadków, badaniach retrospektywnych i kilku prospektywnych badaniach u pacjentów na ogół leczonych w późnym stadium. Do tej pory nie udało się zorganizować prospektywnego badania terapeutycznego oceniającego rolę wczesnego leczenia immunologicznego, zastosowanego u tych pacjentów w czasie krótszym niż 6 miesięcy od wystąpienia objawów. Znaczące dowody na początkowy etap zapalny (wczesna faza ewolucji PNS) i pojedyncze opisy przypadków wczesnej interwencji immunologicznej sugerują, że to podejście może być ważne w leczeniu tych zaburzeń. Ponieważ IVIg są często stosowane w zaburzeniach neuroimmunologicznych (np. terapii pierwszego rzutu w zespole Guillain-Barre, przewlekłej zapalnej poliradikuloneuropatii demielinizacyjnej, wieloogniskowej neuropatii ruchowej i zapaleniu skórno-mięśniowym) z niewielkimi i dobrze znanymi skutkami ubocznymi oraz brakiem interakcji z leczeniem raka, zdecydowaliśmy się na zastosowanie IVIg w naszym badaniu.

Celem pracy jest poprawa funkcji i funkcji neurologicznej u pacjentów z wczesnym rozpoznaniem różnych PNS związanych z dobrze scharakteryzowanymi przeciwciałami onkonuralnymi anty-Hu, anty-Yo, anty-CV2/CRMP5. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest odsetek pacjentów, u których nastąpiła poprawa neurologiczna po 3 miesiącach immunoterapii IVIg. „Sukces” definiuje się jako wynik niższy o ≥ 1 punkt w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) po leczeniu w porównaniu z wartością wyjściową. Jest to prospektywne, otwarte badanie badające skuteczność leków zatwierdzonych do leczenia zaburzeń neurologicznych o podłożu immunologicznym, podawanych na wczesnym etapie ewolucji PNS związanego z dobrze scharakteryzowanymi przeciwciałami onkonuralnymi. Łącznie leczonych będzie 17 pacjentów. Jest to wieloośrodkowe badanie przeprowadzone pod auspicjami francuskiego Narodowego Centrum Referencyjnego ds. PNS.